脳の細胞内の細胞外タンパク質の標的分解とトランサイトシスを誘発する二機能分子
Rebecca A Howell1, Shikun Wang1, Mihir Khambete1
1Department of Chemistry, Yale University, 225 Prospect Street, New Haven, Connecticut 06520, United States.
新しいTransMoDEsの分子は血脳障壁を通過して,中枢神経系内の標的タンパク質を分解します. この標的型タンパク質分解 (TPD) のアプローチは,神経疾患に対する新しい治療戦略を提供します.
科学分野:
- 神経科学
- 生物化学
- 薬物の発見
背景:
- 標的型タンパク質分解 (TPD) は有望な治療戦略です.
- 血脳障壁 (BBB) は,中枢神経系 (CNS) に薬の投与を制限する.
研究 の 目的:
- 細胞外タンパク質のトランスシトーシス誘発分子分解剤 (TransMoDEs) と呼ばれる新種の二機能小分子を開発する.
- 中枢神経系内の標的タンパク質の分解を可能にするため,BBBのトランサイトシスを促進する.
主な方法:
- TransMoDEsは,BBBトランサイトシスのためのAngiopep-2ペプチドモチーフを使用して設計されました.
- ビオチンやクロロアルカンのリガンドが標的タンパク質 (ストレプタヴィジンまたはHaloTag) に組み込まれました.
- bEnd.3 BBBモデルを用いた実験で,エンドサイトーシス,リゾソームの局所化,およびトランサイトーシスメカニズムが評価されました.
主要な成果:
- TransMoDEsは,標的タンパク質 (ストリープタヴィジン,HaloTag) の内細胞分裂と分解を成功裏に誘発した.
- 標的の吸収はクラスリン媒介の内細胞化経路によって観察された.
- BBBモデルにおける標的タンパク質のトランサイトシスが実証された.
- 低密度リポプロテイン受容体関連タンパク質1 (LRP1) は,アニオペプ-2媒介による吸収に専ら必要ではありませんでした.
結論:
- TransMoDEsは,中枢神経系に関係する細胞内の細胞外タンパク質を募集し,トランサイトーゼし,分解することができます.
- この技術は病原性タンパク質を除去することで 神経変性疾患を標的とした新しい治療法を開発する可能性を秘めています
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