ネオアンチゲン特異の細胞毒性Tr1 CD4 T細胞ががん免疫治療を抑制する
Hussein Sultan1,2, Yoshiko Takeuchi1,2, Jeffrey P Ward3
1Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA.
高用量のMHC- II新抗原ワクチンは, dendritic 細胞を殺すことで抗腫瘍免疫を抑制する細胞毒性1型調節性T (Tr1) 細胞を誘発する. この抑制を阻害する戦略は 潜在的ながん治療の方法を提供します
科学分野:
- 免疫学
- 癌 生物学
- ワクチン学
背景:
- CD4+ T細胞は腫瘍免疫において二重の役割を果たし,T細胞は抗腫瘍反応を抑制することが知られている.
- 抗腫瘍免疫を阻害する他のCD4+T細胞の特異的な性質と機能は,まだ完全に理解されていません.
研究 の 目的:
- MHC- II新抗原ワクチンの異なる用量の抗腫瘍免疫への影響を調査する.
- 高用量MHC-II新抗原ワクチンによって誘発された抑制性免疫細胞の特徴を特定する.
- これらの細胞が抗腫瘍反応を抑制するメカニズムを解明し,この抑制を克服する戦略を特定する.
主な方法:
- MHCクラスI (MHC- I) ネオアンチゲンと,腫瘍由来MHC- IIネオアンチゲンを含んだワクチンを使用した.
- フロー・サイトメトリと遺伝子/タンパク質発現分析 (IL-10,グラン酵素B,パーフェリン,CCL5,LILRB4) を用いて誘導抑制細胞の特徴づけ
- 様々な状況 (抗PD1,低用量ワクチン,エフェクターT細胞) で,特定されたTr1細胞の腫瘍拒絶抑制機能を評価し,cDC1を含むメカニズムを調査した.
主要な成果:
- 低用量MHC- II新抗原ワクチン (LDVax) は腫瘍拒絶を促進し,高用量ワクチン (HDVax) はそれを抑制した.
- HDVaxが誘導した1型調節性T (Tr1) 細胞は,IL-10,グラン酵素B,パーフォリン,CCL5,LILRB4を発現する.
- これらの腫瘍特異のTr1細胞は,MHC- II+ cDC1を選択的に殺し,腫瘍におけるその数を減少させることで,抗腫瘍免疫を抑制した.
結論:
- 細胞毒性 Tr1 細胞は,周辺耐性に関与しますが,抗腫瘍免疫反応を積極的に抑制することができます.
- 高用量MHC- II新抗原ワクチン接種は,これらの抑制性Tr1細胞を誘導し,がんの免疫制御を損なう.
- LILRB4を標的にし,CD8誘導IL-2ミューテインを使用するか,cDC2/単細胞を調節することは,Tr1媒介阻害を克服する潜在的な戦略です.
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