トランスレーションの一時的な阻害は,炎症反応を弱めることで,イシュケミア/再注血後の心臓機能を改善する

科学分野:

• 心血管生物学
• 分子医学
• 翻訳研究

背景:

• 心筋不全/再注射 (I/R) 損傷は適応性遺伝子発現変化を誘発する.
• mRNA翻訳は遺伝子発現の重要なレギュラーであるが,I/R誘発の心臓炎症におけるその役割は不明である.
• I/Rにおけるトランスレーション制御を理解することは,標的治療の開発に不可欠です.

研究 の 目的:

• 心臓の遺伝子発現とI/R後の炎症におけるmRNAトランスレーションの役割を調査する.
• I/Rに対応するトランスレーション制御のメカニズムを探求する.
• I/R傷害を軽減するためにmRNA翻訳を標的とする治療の可能性を評価する.

主な方法:

• 再注射後のタンパク質合成を in vitro と in vivo で測定した.
• 薬理学的および遺伝的アプローチを用いて,標的の翻訳を開始した.
• mRNAトランスレーションを分析するために,心筋細胞特異的なリボソームプロファイリングを行いました.
• 免疫細胞の浸透と炎症遺伝子の発現を定量化した.

主要な成果:

• mTORC1- EBP1- eIF4F軸経由で再輸が急速に回復し,ベースラインのトランスレーション活動を上回った.
• 心臓の炎症と単細胞の浸透に関与するmRNAネットワークの翻訳が増加した.
• mTORC1- EBP1- eIF4F軸を阻害すると,炎症性サイトカイン発現とLy6C^hi単細胞の浸透が減少した.
• eIF4F複合体の形成の薬理学的抑制により,心臓発作の大きさが減り,心臓の機能が改善された.

結論:

• mTORC1/eIF4Fによって調節されるmRNA翻訳は,再輸血後の心臓の炎症と単細胞の浸透を誘導する.
• この軸の一時的な阻害は心筋炎症を緩和し,心臓の機能を改善します.
• I/R傷害に対する有望な治療戦略です