ダイナミックアロステリーは,オトクリンおよびパラクリンTGF-βシグナリングを駆動する
Mingliang Jin1, Robert I Seed2, Guoqing Cai2
1Department of Biochemistry and Biophysics, University of California, San Francisco (UCSF), San Francisco, CA, USA.
変形成長因子β (TGF-β) は,その潜伏複合体から放出せずにシグナルを出すことができます. この発見は既存のモデルに異議を唱え,TGF-β3の特徴的な機能を説明し,免疫と発達研究に影響を与えています.
科学分野:
- 細胞生物学
- 免疫学
- 構造生物学
背景:
- 成長因子ベータ (TGF-β) の変換は,発達と免疫に不可欠です.
- 潜在複合体 (L-TGF-β) として存在し,そのプロドメインと関連し,免疫細胞にGARPによって提示される.
- インテグリンαvβ8結合はL-TGF-β1/GARPを活性化しますが,成熟したTGF-βの放出はシグナル伝達に不可欠と考えられました.
研究 の 目的:
- 潜伏形態から放出しない自己決定性TGF-β1信号伝達のメカニズムを調査する.
- 組織炎症におけるL-TGF-β1の作用を理解する.
- TGF-βの活性化とシグナリングの基礎となる構造的ダイナミクスを解明する.
主な方法:
- L-TGF-β1から放出できないTGF-β1を発現させるためのエンジニアリングマウス
- 低温電子顕微鏡 (cryo-EM) を使用する.
- 信号経路を分析するために 細胞ベースの測定を行う.
主要な成果:
- TGF-β1が発現しないマウスは,TGF-β1欠乏したマウスとは異なり,致命的な炎症なしに生存しました.
- Cryo-EMは,αvβ8結合がL-TGF-β1の柔軟性を変化させるダイナミックなアロステリックメカニズムを示した.
- この柔軟性の再分配は,TGF-β1をその受容体に暴露し,解離なしで信号を送る事ができます.
結論:
- オトクリンTGF-β1シグナル伝達は,ダイナミックアロステリーによる潜伏複合体からの放出なしに起こる.
- このメカニズムは,TGF-β1と比較して,TGF-β3の異なる遅延/活性化と機能を説明する.
- この発見は,他の柔軟な細胞表面受容体/リガンドシステムにも広く適用できることを示唆している.
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