前立腺がんにおける骨髄介護免疫療法耐性の進化
Aram Lyu1,2,3, Zenghua Fan1, Matthew Clark1
1Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
転移性離抵抗性前立腺がん (mCRPC) の患者は,免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) に対して抵抗性があります. アデノシンA2A受容体 (A2AR) 阻害を介してSPP1hi- TAMを標的とすることは,この抵抗を克服する見込みを示しています.
科学分野:
- 免疫学
- 腫瘍学
- 薬理学について
背景:
- 前立腺がん (mCRPC) は,免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) に対して耐性を示す.
- 腫瘍における免疫抑制性骨髄細胞は,この抵抗に寄与しますが,その異質性は標的治療を複雑にします.
- 以前のコロニー刺激因子1受容体 (CSF1R) を標的とした試みは臨床的に無効であることが証明された.
研究 の 目的:
- mCRPCにおける免疫療法耐性を引き起こす特定の骨髄細胞群を特定する.
- これらの細胞が免疫抑制を媒介するメカニズムを解明する.
- これらのメカニズムを標的とした新しい治療戦略を評価し,mCRPC治療を改善する.
主な方法:
- 前立腺がんの連続体における患者バイオプシの単細胞プロファイリング
- マクロファージの機能とICI耐性を研究するためのシンゲニクマウスモデル.
- アデノシンA2A受容体 (A2ARs) とプログラム細胞死タンパク質1 (PD-1) の薬理学的阻害
- mCRPC患者におけるPD- L1阻害 (アテゾリズマブ) と組み合わせたA2AR阻害を評価する臨床試験
主要な成果:
- 前立腺がんの進行過程で,SPP1-高の腫瘍関連マクロファージ (SPP1hi-TAMs) の特定の集団がmCRPCに増殖する.
- SPP1hi- TAMは,CD8+ T細胞活動を抑制し,臨床前モデルにおいてICI耐性を促進する.
- A2ARsによるアデノシン信号は,SPP1hi-TAM誘発の免疫抑制を媒介する.
- A2ARsの抑制は免疫抑制を逆転させ,T細胞の活性を増強し,体内でのPD- 1阻害に対する反応を改善します.
- mCRPC患者におけるシフォラデナントとアテゾリズマブの臨床併用療法による反応
- A2AR抑制により,SPP1hi- TAMの濃度が低下し,経路の関与が確認されました.
結論:
- SPP1hi- TAMは,アデノシンシグナル伝達を通じてmCRPCにおけるICI耐性の主要な媒介者である.
- A2ARをターゲットにすることは,mCRPCにおける免疫療法耐性を克服するための有望な戦略です.
- SPP1hi- TAMは,mCRPCにおける治療効果の予測バイオマーカーとして機能する.
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