アンドロゲン膜受容体の識別,構造,およびアゴニスト設計
Zhao Yang1, Yu-Qi Ping2, Ming-Wei Wang3
1Key Laboratory Experimental Teratology of the Ministry of Education, New Cornerstone Science Laboratory, Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Basic Medical Sciences, and Advanced Medical Research Institute, NHC Key Laboratory of Otorhinolaryngology, Qilu hospital, Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan 250012, China.
アンドロゲン5α- 二酸化テストステロン (5α- DHT) は,筋肉細胞のGPR133膜受容体を活性化し,循環型AMP (cAMP) を増加させることで強さを高める. この発見はアンドロゲン関連の生理学に 新たな治療の道を開きます
科学分野:
- 内分泌学
- 分子生物学
- 構造生物学
背景:
- アンドロゲンは核アンドロゲン受容体 (AR) や潜在的に未知の膜受容体を通じて生理学的機能を調節する.
- アンドロゲンの作用を媒介する特定の膜受容体は,大部分が特徴づけられていない.
研究 の 目的:
- アンドロゲンの新しい膜受容体を特定し,特徴づけること.
- 特定された膜受容体へのアンドロゲン結合の構造的基礎を解明する.
- これらの受容体を標的とした 筋肉関連疾患の治療戦略を探求する.
主な方法:
- 5α- 二酸化テストステロン (5α- DHT) を用いて筋肉細胞におけるGPR133の活性化試験.
- 細胞内周期性AMP (cAMP) 濃度の測定
- GPR133-Gs複合体の構造分析のための冷凍電子顕微鏡 (冷凍-EM).
- GPR133の小分子調節器のシリコスクリーニング
主要な成果:
- 5α- DHTは,筋肉細胞のGPR133膜受容体を活性化させ,cAMPを増加させ,筋肉の強さを高める.
- Cryo-EMは5α-DHTとメテナロン (MET) のGPR133による認識の構造的基礎を明らかにし,粘着GPCR (aGPCR) の保存モチーフを強調した.
- GPR133を活性化する小分子 AP503が特定され,AR媒介の副作用から筋肉強化効果を分離した.
結論:
- GPR133は,筋肉の生理に関与する機能的なアンドロゲン膜受容体として特定されています.
- 構造的な洞察は,aGPCRによるステロイドホルモンの認識を理解するための基礎を提供します.
- AP503のような分子で GPR133を標的にすることは,筋肉の強さを高め,アンドロゲン関連の障害に対処するための有望な治療戦略です.
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