MERSに関連するコロナウイルスにおけるACE2の使用の複数の独立した取得

科学分野:

• ウイルス学
• 構造生物学
• 哺乳類の宿主と病原体の相互作用

背景:

• アンジオテンシン変換酵素2 (ACE2) 受容体は,SARS-CoV-2を含む様々なコロナウイルスの鍵となるエントリーポイントです.
• 異なるコロナウイルス,特にMERS関連コロナウイルス (MERSr-CoVs) が ACE2の使用方法を理解することは,動物性感染症の転移を予測する上で極めて重要です.

研究 の 目的:

• Pipistrellus nathusii のコウモリに確認された2つのMERSr-CoVのACE2受容体利用と結合メカニズムを調査する.
• ホストトロピズム決定因子を特定し,ACE2-コロナウイルスの相互作用を標的とした潜在的な治療戦略を探求する.

主な方法:

• MERSr-CoV RBD-ACE2複合体の構造を決定するために,冷凍電子顕微鏡を用いた.
• 105種の哺乳類でACE2オートログの機能的プロファイリングが行われました.
• 溶解性ACE2変異体は,ウイルス中和試験のために設計された.

主要な成果:

• 2つのコウモリMERSr-CoV (MOW15-22およびPnNL2018B) は,狭いオートログ特異性を持つ ACE2を受容体として使用することが確認された.
• Cryo-EM構造は,ACE2を使用する他の既知のコロナウイルスとは著しく異なる独特のACE2結合モードを明らかにした.
• ACE2のN432- glycosylationサイトは,ウイルスの認識を制限する重要な決定因子として特定され,溶解性P. nat ACE2変異体は強力な中和活性を示した.

結論:

• 欧州のコウモリにおけるメルベコウイルスは,新しい結合メカニズムによって,ACE2の使用を収束的に獲得した.
• ACE2受容体は,様々なコロナウイルスを結合する際の顕著な乱交性を示しています.
• これらの発見は,コロナウイルスの進化と宿主トロピズムの理解を深め,パンデミックへの備えに関する洞察を提供します.