Nrf3媒介のミトコンドリア・スーパーオキシドは,Pitx2を抑制することによって,心筋細胞のアポトーシスを促進し,心臓の機能を低下させる
Qishan Chen1,2, Ancheng Zheng1,2, Xiaolei Xu1
1Department of Cardiology, Institute for Developmental and Regenerative Cardiovascular Medicine, Xinhua Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, China (Q.C., A.Z., X.X., Z.S., M.Y., S.S., L.W., Y.W., L.Z.).
核因子エリソイド2関連因子3 (Nrf3) は,Pitx2を抑制することによって,ミトコンドリアのROSと心肌細胞のアポトーシスを増加させ,心筋梗塞 (MI) を悪化させる. このNrf3- Pitx2経路を阻害することで,心臓発作の治療に新しい治療戦略が提供される可能性があります.
科学分野:
- 心臓病科
- 分子生物学
- レドックスシグナル
背景:
- 心筋梗塞 (MI) はミトコンドリアの活性酸素種 (ROS) と心筋細胞 (CM) のアポトーシスを引き起こす.
- 核因子エリソイド2関連因子3 (Nrf3) は,酸化還元信号と組織ホメオスタシスに関与する.
研究 の 目的:
- 損傷後の病理的な心臓の改造におけるNrf3の役割とメカニズムを調査する.
- ミトコンドリアのROS生成とCMアポトーシスに対するNrf3の影響を評価する.
主な方法:
- 全球およびCM特有のNrf3ノックアウトマウスを使用し,MIを受けた.
- 主要な心筋細胞とヒト誘発性多能幹細胞由来CMを機能研究に使用した.
- Nrf3標的を特定するためにクロマチンの免疫降水配列と免疫降水質スペクトロメトリーを行いました.
主要な成果:
- Nrf3ノックアウトにより,ミトコンドリアのROS,CMアポトーシス,心筋梗塞後の心臓再構成が減少し,心臓機能が改善されました.
- Nrf3はPitx2プロモーターのDNAメチル化を増加させ Pitx2発現を抑制した.
- Pitx2のノックダウンはNrf3の消去の有益な効果を模倣し,Pitx2の過剰発現はMIによるダメージを弱めた.
結論:
- Nrf3は,ミトコンドリアROSをPitx2抑制によって増加させることで,MI誘発のCMアポトーシスと心臓機能障害を促進する.
- Nrf3-Pitx2-ミトコンドリア ROS軸は,心臓発作の治療における潜在的な標的となる.
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