ヒトの多能幹細胞からの多領域性肝臓オーガノイド

科学分野:

• ヘパトロジーと再生医療
• 幹細胞生物学
• オルガノイド技術

背景:

• 肝臓の機能に不可欠なポータル・セントラル軸に沿って,異なる肝臓細胞亜集団が空間的に分離されています.
• 現存する in vitro モデルは,このゾナルの肝臓構造を複製していません.
• アスコルベートやビリルビンのような生物活性分子は,肝細胞のゾナルの運命を指揮することに関与しています.

研究 の 目的:

• 人間の誘発性多能幹細胞を用いた,自己組み立て可能な,ゾーン特有の肝臓器官モデルを開発する.
• 肝臓のゾナルの極性と機能を in vitro で評価する.
• ゾーンアイデンティティの基礎にある分子メカニズムを調査する.

主な方法:

• ヒト誘発性多能幹細胞から得られたアスコルベートおよびビリルビン濃縮の肝臓前駆体との共培養.
• 単核RNA配列分析により,肝細胞の分化軌道を特定する.
• エピジェネティックとトランスクリプトミックの分析により,ゾーンアイデンティティの分子調節が解明される.
• 免疫不全のラットに 臓器移植

主要な成果:

• ゾーン特有の機能 (尿素循環,グルタチオン,グルタミン酸合成) を示す自己組み立て性肝臓器官を開発した.
• 周門細胞,インターゾーン細胞,周辺細胞を定義する肝細胞分化軌道を特定した.
• TET1/HIF1αに結合するアスコルベート/ビリルビン依存型EP300がゾーンアイデンティティをオーケストラする.
• 移植されたオルガノイドは,胆管結合症のネズミの生存率を向上させ,ハイパーアモネミアとハイパービリルビネミアを減少させた.

結論:

• 開発された多ゾーンオーガノイドシステムはヒト肝臓の構造を in vitro で成功裏に再現しています.
• このモデルは,肝臓の発達,代謝性ホメオスタシス,および疾患を研究するための貴重なツールとして機能します.
• この発見は肝臓の区分を制御する 分子機構の洞察を与えてくれます