調節可能なN-アリルアジリジンによる酸性残基のプロテオーム幅の共性標的化

科学分野:

• 化学生物学
• 薬物の発見
• プロテオミクス

背景:

• アスパルティック酸とグルタミン酸のカルボキシラート群は,タンパク質の機能に不可欠であり,薬物標的で一般的です.
• これらの酸性残留物を対象に 共同抑制を行うことは 薬剤開発の未熟な分野である.

研究 の 目的:

• N-アリルアジリジンを,カーボキシラートの化学選択的共性標的化のための調整可能な基架として導入する.
• 重要なタンパク質の酸性残留に対する共性阻害剤を特定し,検証する.

主な方法:

• N-ピリジニウムアジリジンライブラリの合成とスクリーニング.
• 標的の解体とヒット識別のための 化学プロテオミクス
• 断片の進化と親和感の強化のためのNi触媒クロスカップリング.

主要な成果:

• MTCH2,RUFY1,DHCR24でアスパルテートとグルタミン酸を標的とするN-アリルアジリジンが特定された.
• N- アリルアジリジンはMTCH2とRUFY1に対する親和性が高まった.
• 選択的に変異したRUFY1の化合物5bは,エンドソームの取引と受容体のリサイクルを妨害する.

結論:

• N-アリルアジリジンは,カーボキシラートの共性標的化のための多用途の支架です.
• この戦略は,酸性残留に対する共性結合体の発見の可能性を拡大する.
• 選択的共性改変によってタンパク質の機能を調節する可能性があることが示されています.