グリオブラストーマが誘導するアストロサイトは,腫瘍特異のT細胞免疫を抑制する

科学分野:

• 神経腫瘍学
• がん免疫学
• アストロサイト生物学

背景:

• グリオブラストーマ (GBM) は,治療効果が低い,攻撃的な脳腫瘍です.
• GBMの腫瘍微環境は免疫抑制であり,抗腫瘍免疫を阻害する.
• GBMの免疫反応におけるアストロサイトの役割は,ほとんど未調査のままである.

研究 の 目的:

• グリオブラストーマにおけるアストロサイト媒介免疫調節を調査する.
• アストロサイトがグリオブラストーマの免疫回避に寄与するメカニズムを特定する.
• アストロサイト駆動免疫抑制を標的とした治療戦略を探求する.

主な方法:

• 臨床的および臨床前グリオブラストームの単細胞および大量RNA配列解析
• マルチプレックスされた免疫光と in vivo CRISPRに基づく遺伝的変異
• マウスとヒトの実験システムを用いた in vitro 研究.

主要な成果:

• トライル経由でT細胞アポトーシスを誘発し,抗腫瘍免疫を制限するアストロサイトのサブセットを特定した.
• 腫瘍に由来するIL-11は,アストロサイトにおけるSTAT3依存のTRAIL発現を誘導する.
• アストロサイトにおけるSTAT3とTRAILの信号伝達は,膠芽細胞腫患者の生存期間が短縮されたことと相関しています.
• アストロサイトIL-11受容体またはTRAILの不活性化により,マウスモデルでの生存率と免疫反応が改善されました.
• TRAILを阻害するために設計された腫瘍性ウイルスは,臨床前モデルの生存と免疫を高めました.

結論:

• アストロサイトは,IL-11-STAT3シグナル伝達によって,T-セルアポトーシスを誘発したT-セルアポトーシスを介して,膠芽細胞免疫を抑制する.
• このアストロサイト媒介の免疫回避経路を治療用ウイルスで標的化することは,膠芽細胞腫の治療において有望である.