血糖の制限は,外体 TRAIL を通して肺における先天性免疫のパターンを形作る

科学分野:

• 腫瘍学
• 免疫学
• 代謝に関する研究

背景:

• ガン細胞のグルコース代謝をターゲットにすることが重要な治療戦略です.
• グルコースの欠乏は,原発腫瘍の成長を抑制することが知られている.

研究 の 目的:

• 腫瘍の転移に対する 糖質欠乏のパラドックスな効果を 調べるため
• 血糖欠乏による転移の根本的なメカニズムを解明する.
• 転移を防ぐための潜在的な治療標的を特定する.

主な方法:

• 低炭水化物ダイエットと in situ 代謝モデルを損なった
• エンドプラズマ網膜 (ER) ストレス,HMG-CoA還元酵素分解タンパク質1 (HRD1),およびTRAILユビキチネーションを研究した.
• トランスポートに必要なエンドソーム分類複合体 (ESCRT) 複合体によるエクソソーム形成の分析
• マクロファージの偏化と自然キラー (NK) 細胞の枯渇を評価した.
• 臨床前モデルのTIGITブロックの有効性を評価した.
• 15種類の癌の臨床術後の再発データと相関するグルコース代謝
• メタスタシスの予測のための従来のマーカー (AFP,腫瘍サイズ) とのプラズマ外体 TRAILを比較した.

主要な成果:

• グルコースの欠乏は原発腫瘍の成長を抑制するが,肺マクロファージを通じてNK細胞を枯渇させることで肺転移を促進する.
• 機械的に,グルコースの欠乏はERのストレスを誘発し,HRD1をTRAILのユビキチナートに活性化させ,エクソソームに詰め込まれます.
• 外体 TRAILはマクロファージを二極化し,NK細胞の枯渇と転移前のニッチにつながります.
• TIGITブロックは転移を抑制し,抗腫瘍効果を強めた.
• 低血糖代謝は15の癌の2年後の再発率と相関していた.
• プラズマ外体 TRAILは,早期の術後の肺転移の予測に,AFPと腫瘍のサイズに比べて優れている.

結論:

• グルコース代謝をターゲットにすることがパラドックスであり,原発腫瘍の成長を抑制したにもかかわらず転移を促進します.
• 血糖欠乏によるERストレスとHRD1の活性化によって誘発される外体 TRAILはNK細胞の枯渇と転移を誘発する.
• TIGIT阻害は,グルコース欠乏による転移に対抗する有望な治療法です.
• プラズマの外体 TRAILは,早期の肺転移を予測する強力なバイオマーカーとして機能します.