機能性肝臓ゲノミクスは,がんカシェキアにおける消耗を促進するヘパトキンを特定する

科学分野:

• 分子生物学
• 癌の研究
• 代謝疾患

背景:

• 癌性カシェキシアは,全身の代謝障害によって特徴づけられる複雑な症候群で,非自発的な体重減少と死亡率の増加につながる.
• 肝臓は全身代謝において重要な役割を果たしますが,がんカシェキアに対するその具体的な貢献は,まだ完全に理解されていません.

研究 の 目的:

• ガンカシェキアに関連した肝臓の転写および表遺伝子学的変化を調査する.
• 癌カシェキアにおける肝臓機能不全に関与する重要な分子調節物質と下流効果因子を特定する.
• 肝臓経路を標的にして癌のカシェキアを改善する治療の可能性を探求する.

主な方法:

• 様々ながんおよびがんカシェキアモデルからの肝臓組織のトランスクリプトミックおよびエピジェノミックプロファイリング.
• 遺伝子発現シグネチャーと規制ネットワークを特定するための統合的多層分析.
• 臨床前モデルにおける遺伝子操作 (REV- ERBαの肝細胞特異的再構成)
• 肝細胞が分泌する因子と,周辺組織におけるその解消作用の測定.

主要な成果:

• 肝臓における明確な遺伝子発現シグネチャーが特定され,肝細胞が分泌する因子と日経時計成分REV- ERBαが関与していた.
• REV- ERBαは,がんカシェキアにおける肝臓の転写再プログラムの主な調節因子として特定された.
• REV- ERBαの肝細胞特異的な遺伝的修復は,カシェクティックモデルにおける周辺組織の衰えを有意に改善した.
• この改善は,消化を促進する特定のヘパトキンのレベルが低下し,カシェクティックな患者では上昇した.

結論:

• 肝臓は,分泌される因子の表現の変化によって,がんカシェキアにおける周辺組織の消耗に積極的に寄与する.
• REV- ERBαはがんカシェキアへの肝臓適応の重要なレギュラーであり,その回復は疾患の進行を緩和することができます.
• 肝臓特異的な経路,特にREV-ERBαとカシェキアに関連したヘパトキンを標的とした治療は,がんカシェキアの有望な治療戦略です.