ユビキチン鎖を標的にするサイクルペプチド結合体のPd媒介アリレーションの直接細胞スクリーニング:NEMO液体-液体相分離を調節する方向
Mahdi Hasan1, Nagaraju Vodnala1, Yuri Glagovsky1
1Schulich Faculty of Chemistry, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa 3200008, Israel.
研究者は,がん治療のためのLys63結合ユビキチン鎖を標的としたサイクルペプチドを改善するための新しい方法を開発しました. CP-P12-ArHという新しいアナログは,がん治療の潜在性を示し,細胞の浸透性とバイオアクティビティを高めています.
科学分野:
- 生物化学
- 分子生物学
- 化学生物学
背景:
- ユビキチネーションは,細胞プロセスを調節する重要な翻訳後の変化です.
- 特定のユビキチン鎖をサイクリックペプチドで標的にすることは,治療的可能性を秘めているが,細胞の浸透性と生物活性において課題に直面している.
研究 の 目的:
- タンパク質とタンパク質の相互作用をターゲットとするサイクルペプチドの最適化のための一般化可能なプラットフォームを開発する.
- 改善されたLys63結合ユビキチン鎖のサイクルペプチド調節剤を作成する.
主な方法:
- 直接的な細胞スクリーニングによるパラジアム媒介の統合Cysarylation.
- サイクリックペプチド CP4 のアリレートされたアナログの集中ライブラリを生成し,スクリーニングした.
- DNA損傷修復やアポトーシスなどの細胞プロセスへの影響
主要な成果:
- 新しいアナログであるCP-P12-ArHが発見され,結合親和性と生物活性が強化された.
- CP- P12- ArHはガン細胞における γ- H2AXのリン酸化を増加させ,アポトーシスを誘発した.
- CP- P12- ArHは,Lys63結合ユビキチン鎖の延長を阻害することによって,NF- kB必須調節器 (NEMO) の生物分子凝縮物形成を阻害した.
結論:
- 周期性ペプチド治療の迅速な最適化のためのプラットフォームを確立しました.
- CP- P12- ArHは,NF- kBのシグナル伝達と疾患の治療における有意な可能性を示しています.
- 開発された方法は,周期性ペプチド薬の開発における細胞浸透性と生物活性に関する課題に対応しています.
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