COX18のバイアレル変異は,主に外周神経症として表れるミトコンドリア障害を引き起こす

科学分野:

• 遺伝学
• ミトコンドリア生物学
• 神経科学

背景:

• ミトコンドリア動力学的欠陥はシャルコ・マリー・トゥース病 (CMT) で一般的であるが,一次性ミトコンドリア呼吸連鎖 (MRC) の欠陥は非典型的である.
• COX18はミトコンドリア複合体IV (CIV) の集合因子であり,ミトコンドリア機能に不可欠である.

研究 の 目的:

• シャルコ・マリー・トゥース病 (CMT) の新遺伝子を特定する.
• 自体後退性軸索性CMTのエチオロギーにおけるCOX18の役割を調査する.

主な方法:

• 3つの家族から感染した個体における遺伝的変異を特定するために,全エクソームシーケンシングとホモジゴシティマッピングが使用されました.
• 特定されたCOX18変異の影響を評価するために,患者由来リンパ細胞とDrosophila melanogasterのノックダウンモデルでの機能研究が行われました.
• 神経学的および電気生理学的評価が行われました.

主要な成果:

• COX18のバイアレル有害な変異は,軸索性CMTの4つの家族から8人の個体で特定され,一部は中枢神経系症状を示した.
• COX18における同同位体のスプライス変種 (c.435-6A> G) は,異変したトランスクリプト,安定したしかし欠陥のあるCOX18同位体,CIV組立および活性障害,およびミトコンドリア膜潜在力の低下をもたらした.
• ドロソフィラ・メラノガスターのCOX18ホモログのノックダウンにより,神経変性および運動障害が発生した.

結論:

• COX18は,中央神経系に関与する可能性のある,自己相性後退性軸索性CMTに関連した,新たに特定された遺伝子です.
• これらの発見は,CMTの病原性におけるミトコンドリア複合体IV機能障害の役割を強調し,一次性ミトコンドリア障害のスペクトルを拡大する.
• この研究は,CMT患者の診断評価に重要な洞察を提供します.