DNAエンコードされたライブラリスクリーンからE3リガゼSTUB1/CHIPのための小分子リガンドの発見

科学分野:

• 生化学と構造生物学
• 化学生物学
• 薬物の発見

背景:

• STIP1 ホモロジーとUボックスを含むタンパク質1 (STUB1),またはCHIPは,Hsc70との相互作用によって誤折れたタンパク質をクリアするために重要なE3リガゼです.
• CHIPのようなE3リガスをターゲットにすることで, タンパク質の誤折りに関連した疾患の治療戦略が提供されます.

研究 の 目的:

• DELスクリーンを使用して,E3リガゼCHIPの小分子結合体を特定し,特徴づけること.
• CHIPの強力な化学探査機に 最初のヒットを最適化するために

主な方法:

• CHIP結合物質を特定するために,多様性指向合成 (DEL) によるスクリーニング.
• バイオケミカルとバイオフィジカルアッセイ (2D NMRを含む) のヒット検証.
• リガンドとタンパク質の結合方法を決定するX線結晶学.
• フラグメントベースの分解と医薬品化学の最適化

主要な成果:

• 小分子による2つの最初のヒットが,生化学的および生体物理的方法によって特定され,確認されました.
• X線構造は,特定されたリガンドがCHIPのペプチド結合部位に結合することを明らかにした.
• 最適化努力により,これまでに報告された最も強力なCHIP特異の小分子リガンドである化合物5が発見されました.

結論:

• 小粒子はCHIP E3リガゼを効果的に標的にすることができます.
• 化合物5は強力なCHIPリガンドとして重要な進歩であり,化学ツールまたはPROTACを開発するための有望な出発点です.
• この研究は,新しいE3リガゼ調節剤を発見するための断片ベースのアプローチと化学最適化戦略を検証している.