フォン・ヒッペル・リンダウ・エロンギンのC&B複合体のNMRベースの断片画面

Kangsa Amporndanai¹, Jade M Katinas¹, Ashima Chopra¹

¹Department of Biochemistry, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee 37232-0146, United States.

ACS medicinal chemistry letters

|August 20, 2025

まとめ

研究者は,VHLを誘発するPROTACのために,新しい非ヒドロキシプロリンVHLリガンドを発見した. この突破は,従来のペプチドベースのVHL結合剤を超えて,経口生物利用薬の開発における課題に取り組んでいます.

科学分野:

生物化学
薬物の発見
構造生物学

背景:

フォン・ヒッペル・リンダウ (VHL) E3リガゼは,タンパク質分解標的キメラ (PROTAC) の発現に不可欠である.
現在,VHLを誘発するPROTACは,固有の基質を模倣するヒドロキシプロリンベースのリガンドを使用することが多い.
これらのペプチド基リガンドは,PROTACの開発における経口生物利用性に重大な課題をもたらします.

研究の目的:

新しい非ペプチドVHL結合体を特定する.
VHLを誘発するPROTACにおけるヒドロキシプロリン基リガンドの限界を克服する.
経口生物利用性を改善するための代替VHLリガンド基板を探求する.

主な方法:

NMRベースの断片スクリーニングアプローチを使用した.
VHL-エロジンC-エロジンB複合体 (VCB) を標的としている.
X線結晶学を用いて結合相互作用を検証した.

主要な成果:

VCB複合体内のVHLのHIF1α活性部位に結合するいくつかの断片を特定しました.
これらのヒットは,非ヒドロキシプロリンベースのVHLリガンドを表しています.
代替的なVHL結合モチーフの発見の実現可能性を示した.

結論:

非ヒドロキシプロリンVHLリガンドの発見は,PROTAC設計のための新しい道を開きます.
この発見は,経口で生体利用可能なVHL-recruiting PROTACsの開発を容易にする.
次世代のVHLベースの標的型タンパク質分解療法のための基礎を提供します.

キーワード:

E3リガゼ NMRスクリーンプロタック VHL についてフラグメントベースのスクリーン

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