シャルコ・マリー・トゥース病の3つのマウスモデルにおけるSARM1抑制

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 分子生物学

背景:

• シャルコ・マリー・トゥース (CMT) 疾患には100以上の遺伝子変異があり,外周軸索の脱ミエリン化または退化につながる.
• SARM1タンパク質は軸索損傷後のワレリアン変性を引き起こし,神経保護のターゲットです.
• 遺伝的なCMT形態の軸索変性におけるSARM1抑制の有効性は不明である.

研究 の 目的:

• シャーコ・マリー・トゥース病 (CMT) の3つの異なる遺伝子マウスモデルにおけるSARM1抑制の治療の可能性を調査する.
• Gars^ETAQ/CTM2D,Nefl^N98S/CMT2E,およびIghmbp2^Y918C/CMT2Sのマウスにおける神経病現象に対する支配的陰性SARM1構造 (dnSARM1) の影響を評価する.

主な方法:

• 新生児マウスは,支配的な陰性SARM1構造 (dnSARM1) を有するAAV9ベクトルの脳内静脈注射を受けた.
• マウスは,それぞれのCMTモデルに関連する年齢で行動的,神経生理学的,および組織学的分析を使用して評価されました.
• dnSARM1の神経保護効果を検証するために,陽性対照実験では,坐骨神経が潰された.

主要な成果:

• 予想通り,dnSARM1構造は,坐骨神経の圧縮コントロールにおいて保護効果を示した.
• 3つのCMTマウスモデルでは,神経疾患に関連する現象の有意な改善または悪化は観察されなかった.
• dnSARM1で治療された野生型のマウスは軽度の体重減少と変数の運動変化を示しましたが,神経生理学的または組織学的欠陥はありませんでした.

結論:

• テストされたCMTマウスモデルでは,優位負のSARM1コンストラクットのウイルスの投与がアクソン変性改善に無効であった.
• 試験されたCMTモデルは,顕著な軸索変性を示すが,直接的な治療標的としてSARM1を示唆する代謝変化がない.
• CMTサブタイプを予選する方法を開発することは,SARM1阻害療法の有効性を予測するために不可欠です.