ハイドロキシインドールO-メチルトランスフェラーゼの滑らかな筋肉特異的発現は,動脈損傷による内臓増殖を減少させる

科学分野:

• 生化学と分子生物学
• 血管生物学
• 代謝の調節

背景:

• ハイドロキシインドールOメチルトランスフェラーゼ (HIOMT) はメラトニンの合成に不可欠であり,非頭細胞で発現する.
• ヒトのHIOMT (hHIOMT) アイソフォームは,様々な細胞タイプで異なった活性を示し,hHIOMT298は線維芽細胞で活性化している.
• 以前の研究では,外因的な5-メトキシトリプトファン (5-MTP) が動脈を保護することを示しましたが,血管の滑らかな筋肉細胞 (VSMC) でその内因的な合成は不明です.

研究 の 目的:

• VSMCにおけるhHIOMTイソフォームの役割と機能を調査する.
• VSMCが5-MTPを合成し,血管の反応に及ぼす影響を決定する.
• HIOMTが血管損傷と炎症に影響を与える分子メカニズムを解明する.

主な方法:

• 主要なVSMCを異なるhHIOMT同型で感染させ,p38 MAPK活性化を評価するために炎症性サイトカインを投与する.
• 全球およびVSMC特異的なhHIOMTトランスジェニックマウスの生成は,動脈損傷モデルに従います.
• 組織学的分析,トリプトファン代謝産物と酵素の測定,および芳香L-アミノ酸デカルボキシラーゼ (AADC) とセロトニン経路の操作.

主要な成果:

• VSMCにおけるhHIOMT373の過剰発現は,シトカイン誘発のp38 MAPKの活性化を弱め,トランスゲンマウスの内臓増殖を減少させた.
• 変異性動脈ではセロトニンとAADCのレベルが低下し,IL- 1β治療はVSMCでAADCとセロトニンを増加させ,これは5- MTPまたはHIOMTによって逆転した.
• セロトニンはVSMC増殖を促進し,ERK1/ 2経由でVSMCマーカーを減少させ,ADC操作はVSMCマーカーと増殖に影響を与えた.

結論:

• VSMCにおけるhHIOMT373はトリプトファン代謝を再プログラムし,5- MTPを増加させ,セロトニンを減少させ,それによって傷害による内臓増殖を予防します.
• HIOMT-5-MTP経路は,p38 MAPKの活性化を阻害することによって,AADC-セロトニンの誘導を抑制し,血管疾患における新しい役割を明らかにします.
• HIOMTは,トリプトファンの代謝を調節することによって,血管疾患の潜在的な治療標的を表しています.