ヘパラーナゼ2は,ヘパラーン硫酸依存成長因子シグナル伝達によって血管の透過性を調節する

科学分野:

• 血管生物学
• 内皮細胞生物学
• プロテオグライカンの機能

背景:

• 血管内皮細胞 (ECs) は,血管内平衡のためにヘパラン硫酸 (HS) プロテオグリカンを利用する.
• ヘパラーナーゼ2 (Hpa2) は,HSと結合する非酵素タンパク質で,その機能はよくわかっていない.
• この研究では,脊椎動物の血管系における内生的なHpa2の役割を調査しています.

研究 の 目的:

• 脊椎動物の血管系における内生的なHpa2の機能を特徴づける.
• Hpa2が血管の整体性に影響を与える分子メカニズムを解明する.
• Hpa2の潜在的治療用途を探求する.

主な方法:

• HPA2機能喪失 (LOF) のためのCRISPR-Cas9とモルフォリノアンチセンセスの戦略を用いたゼブラフィッシュの幼虫をモデル生物として利用した.
• トランスジェニックゼブラフィッシュと伝送電子顕微鏡を用いて血管の透過性,血管構造,EC形態を評価した.
• 内皮組織,ゼブラフィッシュ,マウスでの機能研究のために生成された再結合 Hpa2 (rHpa2).

主要な成果:

• Hpa2は肝臓組織に発現し,斑馬魚と哺乳類の血管に局限する.
• Hpa2 LOFは血管の透過性を高め,ECと細胞外マトリックス形態を変化させ,HSレベルを低下させた.
• rHpa2はHpa2 LOFフェノタイプを救出し,EC表面結合においてFGF2およびVEGFA165と競争し,VEGFA165誘発の透過性を抑制した.

結論:

• HPA2は血管の整合性を維持するために不可欠な循環分子として機能します.
• Hpa2は血管のHS依存成長因子のシグナリングを調節し,血管の恒常状態に影響を与えます.
• この発見は,Hpa2に関連した血管機能と潜在的な治療的有用性を示唆しています.