強力なSHP2アロステリック阻害剤の新型アザビサイクルシリーズ
Alessio Sferrazza1, Ilaria Rossetti1, Danilo Fabbrini1
1Department of Drug Discovery, IRBM S.p.A., 00071 Pomezia, Rome, Italy.
研究者はがんの成長を標的とする新しいアロステリックSHP2阻害剤を開発しました. これらの強力な化合物は細胞測定で有望であり,さらなる有効性評価のために動物実験に進む可能性があります.
科学分野:
- 薬剤化学
- 腫瘍学
- 分子生物学
背景:
- SHP2フォスファタゼは,RAS/RAF/MEK/ERKシグナル伝達において決定的な役割を果たし,腫瘍発生活性と腫瘍進行を促進する.
- SHP2をターゲットにすることで,異常なMAPK経路のシグナル伝達によって引き起こされる様々な癌の治療戦略が提供されます.
研究 の 目的:
- SHP2の新型アロステリック阻害剤の発見と最適化
- 強力な細胞活動と癌治療に有利な薬のような性質を持つ化合物を特定する.
主な方法:
- 新種のアザビサイクリック化合物について,構造-活性関係 (SAR) 研究が行われました.
- In vitro 試験では,SHP2 阻害,pERK 阻害 (MAPK 経路マーカー),および KYSE-520 がん細胞における抗増殖活性が評価されました.
- 物理化学的性質と標的外負荷 (例えば,hERG抑制) が最適化されました.
主要な成果:
- アザビサイクルの構造に基づいた強力なアロステリックSHP2阻害剤のシリーズが特定されました.
- 化合物は,pERK抑制と抗増殖効果を含む,重要な細胞効能を示した.
- 最適化により,物理化学的性質が改善され,対象外負債が減った.
結論:
- 新しいアザビサイクルの化合物は,SHP2と下流の信号伝達経路を効果的に阻害します.
- 細胞モデルでは,最適化された阻害剤は強力な抗がん活性を示します.
- これらのSHP2阻害剤は,動物モデルでのさらなる臨床前開発の有望な候補である.
さらに関連する動画
10:33Development of Inhibitors of Protein-protein Interactions through REPLACE: Application to the Design and Development Non-ATP Competitive CDK Inhibitors
Published on: October 26, 2015
08:45Assessing Cellular Target Engagement by SHP2 PTPN11 Phosphatase Inhibitors
Published on: July 17, 2020
関連する概念動画
Indirect-Acting Cholinergic Agonists: Chemistry and Structure-Activity Relationship
Reversible inhibitors display short to medium durations of action. Short-acting agents include simple alcohols with...
Indirect-Acting Cholinergic Agonists: Mechanism of Action
Reversible inhibitors like edrophonium bind to a specific part of the enzyme called the anionic catalytic site. They form noncovalent bonds, which means they are not strongly attached to the enzyme. This creates a temporary and less stable enzyme–inhibitor complex,...
Allosteric Proteins-ATCase
Aspartate transcarbamoylase (ATCase) is a cytosolic enzyme that catalyzes the condensation of L-aspartate and carbamoyl phosphate to N-carbamoyl-L-aspartate. This reaction is the first step in pyrimidine biosynthesis. UTP and CTP, the end products of the pyrimidine synthesis...
Adrenergic Agonists: Chemistry and Structure-Activity Relationship
Aromatic ring substitutions: Substituting the aromatic ring with –OH groups at positions 3 and 4 yields catecholamines (e.g., epinephrine), which have a high affinity for adrenoceptors. Hydrogen bonding between –OH groups and receptors enhances adrenergic activity.
Separation of...
