ミドキンはアミロイドβ線維の集合とプラーク形成を弱める

科学分野:

• 神経科学
• プロテオミクス
• 分子生物学

背景:

• アルツハイマー病 (AD) の脳は,ミドキイン (MDK) のような研究されていないタンパク質のレベルが上昇しています.
• MDKは初期段階からアミロイドβ (Aβ) と相関し,上位調節されるが,その機能は不明である.

研究 の 目的:

• アルツハイマー病 (AD) のアミロイドベータ (Aβ) アセンブリとアミロイド形成におけるミドキン (MDK) の役割を調査する.
• ADのマウスモデルにおけるアミロイド病理と神経炎症に対するMDK欠乏の影響を決定する.

主な方法:

• バイオケミカルアッセイは,チオフラビンTの光,円形の二重化,およびAβ繊維の形成を評価するための負の染色電子顕微鏡を含む.
• AβペプチドとのMDKの相互作用の構造分析のための核磁気共振 (NMR) スペクトロスコーピー.
• 5xFAD Mdk ノックアウトマウスの全タンパク質と洗剤不溶性分子の質量スペクトロメトリを用いたタンパク質解析

主要な成果:

• MDKタンパク質は,Aβ40およびAβ42ペプチドの線維形成をインビトロで有意に弱めた.
• 5xFADマウスにおけるMdk遺伝子のノックアウトは,アミロイド形成の増加と脳内のマイクログリアル活性化を引き起こした.
• マススペクトロメトリーでは,Mdk欠乏症の5xFADマウスにおいて,Aβ,Aβ関連タンパク質,およびマイクログリアル成分が有意に蓄積されていることが示された.

結論:

• Midkine (MDK) は,アルツハイマー病 (AD) のアミロイド病理学に対抗することによって保護的役割を果たします.
• MDKはアミロイドベータ (Aβ) の結合と繊維の形成を直接抑制する.
• MDK欠乏症はADに関連したアミロイドーシスと神経炎症を悪化させ,治療の可能性を強調します.