急性骨髄性白血病における高リスクサブグループを特定し,特徴づけるための統合的ゲノムおよび免疫プロファイリング:20遺伝子予測シグネチャーの開発とその臨床的影響

科学分野:

• 血液学
• ゲノミクス
• 癌 生物学

背景:

• 急性骨髄性白血病 (AML) は,治療結果が変動する複雑な血液がんです.
• AMLの管理において,再発と薬剤耐性が重要な課題です.
• 患者の治療結果を改善するには パーソナライズされた医療アプローチが必要です

研究 の 目的:

• 統合されたゲノムとトランスクリプトミックのデータを用いて,高リスクAMLの分子バイオマーカーを特定する.
• AML患者の分層化のための予測シグネチャーを開発する.
• 腫瘍の微小環境と高リスクAMLにおけるその役割を調査する.

主な方法:

• BeatAMLコホート (N=462) のRNAシーケンシングデータは,患者のサブタイプ化のために非負のマトリックス因数分解を用いて分析された.
• カプラン- メイヤー法による生存分析
• 免疫プロファイリングは,がんゲノムアトラスAMLコホート (N=173) で検証されたxCellおよび遺伝子セットバリエーション分析を用いた.
• ランダムな森林機械学習モデルで 20の遺伝子シグネチャーを開発し,高リスクAMLを特定しました.

主要な成果:

• 20遺伝子シグネチャーは,高リスクAMLサブグループ (約. 高精度 (AUC=0. 995,F1=0. 89) であった.
• 高リスクのAMLはFLT3,NPM1,DNMT3A変異とPI3K/ AKT/ mTORおよび補完経路の活性化に関連していた.
• 高リスクのAMLでは,M2マクロファージとメゼンキマ幹細胞による免疫抑制性腫瘍微環境が観察されました.
• 高リスクのAML細胞系は,サイトラビンに対する感受性の低下を示したが,PI3KおよびMAPK/ ERK阻害剤に対する感受性の増加を示した.

結論:

• 20遺伝子シグネチャーはAMLにおける分子層分化の貴重なツールとして機能します.
• 発見は,高リスクAMLにおけるパーソナライズされた治療選択を導くために予測シグネチャーの使用を支持する.
• PI3KとMAPK/ERK経路を阻害する標的治療は,高リスクAMLサブタイプに対して有望である.