ターゲティング MondoA-TXNIPは,乳酸誘発の免疫抑制微環境で抗腫瘍免疫を回復する

科学分野:

• 免疫学
• 癌 生物学
• 分子生物学

背景:

• 腫瘍の微小環境 (TME) での乳酸 (LA) の蓄積は,免疫回避を促します.
• LAはCD8+T細胞の細胞毒性を低下させ,T細胞 (Treg) 免疫抑制を未知のメカニズムで強化する.

研究 の 目的:

• TMEにおける乳酸がT細胞機能に影響するメカニズムを解明する.
• 癌の免疫療法を強化するための新しい治療標的を特定する.

主な方法:

• 乳酸にさらされたT細胞における転写因子MondoAとチオレドキシン相互作用タンパク質 (TXNIP) の役割を調査した.
• 遺伝子組み換えT細胞 (MondoA欠乏) を利用し,その機能をin vitroおよびin vivoで評価した.
• 様々ながんモデルと抗PD-1療法との併用で,MondoA- TXNIP軸を標的とした抗腫瘍免疫の影響を調査した.

主要な成果:

• 乳酸はTregとCD8+T細胞の両方でMondoA依存のTXNIP転写を誘導する.
• MondoA欠乏症はTreg免疫抑制を低下させ,グルコース代謝を回復することによってCD8+ T細胞細胞毒性を高めました.
• 乳酸はMondoA- TXNIP軸を活性化するためにSENP1を利用し,T細胞受容体/ CD28信号伝達とT細胞活性化を阻害する.
• MondoA- TXNIP軸をターゲットにすることで,様々ながんの抗腫瘍免疫が強化され,大腸がんの抗PD-1療法と連携しました.

結論:

• MondoA-TXNIP軸は,TMEにおける乳酸誘発免疫抑制の主要な媒介である.
• MondoA- TXNIP軸の抑制は,T細胞媒介の抗腫瘍免疫を強化し,がん免疫療法の有効性を改善するための有望な戦略です.