ネズミにおけるN-ニトロジメチラミンの定量的な遺伝子毒性評価 誤差補正された次世代配列と毒性の値の決定のためのDNAメチレーション定量化

科学分野:

• 毒理学について
• 遺伝学
• 医薬品科学

背景:

• N-ニトロサミン (N-NAs) は,N-ニトロジメチラミン (NDMA) のように,潜在的発がん性のために医薬品の汚染物質である.
• NDMAの現在の許容量値は,ネズミのデータに基づいており,ヒトの遺伝子毒性リスクを完全に把握していない可能性があります.
• NDMAは代謝活性化後にDNAアダクトを形成し,潜在的に変異と癌につながる可能性があります.

研究 の 目的:

• ネズミのNDMA誘発DNA誘導と体内変異を定量的に評価する.
• NDMAの遺伝子毒性作用に対するより正確な基準用量 (BMD) を設定する.
• NDMAで汚染された医薬品の リスク評価を参考にする.

主な方法:

• 高精度液体染色体-タンデム質量スペクトロメトリー (LC-MS/MS) とエラー修正次世代配列 (ecNGS) の組み合わせ
• マウスの肝臓組織で定量基準用量 (BMD) のアプローチを使用した.
• DNA誘導と突然変異の頻度における投与量依存の増加を分析した.

主要な成果:

• NDMAの曝露は,マウス肝臓のDNA誘導と体内変異の量に依存する増加をもたらした.
• ≥1 mg/ kg/ 日で突然変異の頻度の有意な増加が観察されました.
• NDMAは,アルキル化剤 (COSMICシグネチャー11) に似た特徴的なCG > TAとTA > CGの移行を誘導した.
• BMD50値はDNA添加物 (0. 08- 0. 32 mg/ kg) と変異物 (1. 64- 3. 83 mg/ kg) に対して推定された.
• NDMAによる突然変異の許容量 (PDE) は245ng/dayで,現在の96ng/dayの制限値より高かった.

結論:

• この研究は,NDMAの定量的な遺伝子毒性評価を提供する.
• NDMAの現行規制上限は過小評価されている可能性が示唆されています.
• エラー修正次世代シーケンシング (ecNGS) は,医薬品リスク評価における規制決定の可能性を示しています.