ブロムベンジルフェニルエーテル誘導体YPD-29Bの発見:プログラム細胞死-1/プログラム細胞死-リガンド1 (PD-1/PD-L1) の相互作用を標的とした新しい臨床前化合物

科学分野:

• 免疫学
• 薬剤化学
• 薬理学について

背景:

• PD-1/PD-L1経路は,がん免疫療法における重要な標的である.
• 小分子阻害剤の開発は,この経路をターゲットにする上で潜在的な利点を提供します.
• 薬剤の効能と薬効性を改善することは 効果的な薬の開発に不可欠です

研究 の 目的:

• PD-1/PD-L1タンパク質相互作用 (PPI) の新しい小分子阻害剤を設計し,合成する.
• これらの阻害剤の in vitro および in vivo の有効性と安全性を評価する.
• 臨床開発のための有望な候補者を特定する.

主な方法:

• ハロゲン代用ビフェニル誘導体の合成とスクリーニング
• PD-1/PD-L1のタンパク質相互作用に対する抑制測定法 (HTRF測定法).
• T細胞機能の回復を評価するための細胞ベースアッセイ (PBMC)
• 抗腫瘍活性と毒性を評価するために動物モデルを用いた in vivo 試験.
• 構造分析のための 分子ドッキング

主要な成果:

• PD-1/PD- L1 PPIに対するYPD-29Bの高効能 (IC50 < 1 pM) を示す新しい一連の誘導体が合成されました.
• YPD- 29BはT細胞の機能をin vitroで回復させた (IC50=0. 18nM).
• YPD- 29B (YPD- 29B- Na) のナトリウム塩は,体内の毒性で有意な抗メラノーマ活性 (TGI = 64. 11%) を示した.
• 腫瘍にTリンパ球の浸透が増加すると 免疫系の活性化が示唆される.

結論:

• PD-1/PD-L1 PPIを標的とした新しい小分子が開発されました.
• YPD-29Bとその派生体,特にYPD-29B-Naは,有望な抗がん効果を示しています.
• 前薬IMMH-010 (YPD-29Bの誘導体) は臨床試験に入っており,治療効果が有望であることを示しています.