多剤耐性グラム陰性病原体に対するペプチドネオミシン結合体とポリミキシンBの相乗効果

科学分野:

• 微生物学
• 薬物の発見
• 抗菌剤に対する耐性

背景:

• 抗生物質耐性菌は 世界的に広がりつつある健康上の脅威であり 薬剤耐性菌感染症は 2050年までに年間1000万人の死者を 引き起こすと予測されています
• 新しい抗菌剤は30年間開発されず,既存の薬を用いた組み合わせ治療への関心が高まっています.
• アミノグリコシドとコリスチンは,多剤耐性細菌性肺炎の治療にしばしば併用されます.

研究 の 目的:

• ペプチド・ネオミシンライブラリとポリミキシンBを併用して,広範囲に薬剤耐性およびパンドラッグ耐性バクテリアに対する抗菌作用を調査する.
• アミノグリコシド改変酵素を回避するために設計されたペプチド-ネオミシン結合体の有効性を評価する.
• これらの組み合わせに対する耐性の発達を評価する.

主な方法:

• ネオミシン感受性および耐性菌株のスクリーニング *Acinetobacter baumannii*, *Klebsiella pneumoniae*,および *Pseudomonas aeruginosa* のポリミキシンBとのシナジーについて
• 双方向のチェッカーボードとタイムキル・アッセイを用いて,相乗効果を決定する.
• システイン,アルギニン,トリプトファンを含むペプチド-ネオミシン結合体を,耐性菌株に対して検査する.

主要な成果:

• ネオミシンは単独または他のアミノグリコシドと併用して,ポリミキシンBと無関係な作用を示した.
• いくつかのペプチド・ネオミシン結合体 (システイン,アルギニン,トリプトファンを含む) は,ポリミキシンBと相乗効果を示し,最小抑制濃度はコンジュガットで8~64倍,ポリミキシンBでは2~8倍減少した.
• これらの相乗効果の組み合わせは,16S rRNAメチルトランスフェラーゼ遺伝子を持つ *A. baumannii* と *K. pneumoniae* と,抗薬性 *P. aeruginosa* に対して最も効果的であった.
• 14日間でR,C,RC- NEO結合体とポリミキシンB結合体に対する耐性が発現しなかった.

結論:

• ペプチド・ネオミシン結合体は,アミノグリコシド変異酵素を克服することができ,これは細菌の抵抗性の重要なメカニズムです.
• 特定のペプチド・ネオミシン結合体とポリミキシンBの組み合わせは,多剤耐性細菌に対する有意なシナギー作用を示しています.
• このアプローチはペプチドアミノグリコシドベースの新型抗菌薬の開発において有望な戦略です.