ヒトの腹動脈動脈瘤におけるAGE誘発のVSMCのフェノタイプスイッチングとマクロファージ調節のメカニズム

科学分野:

• 血管生物学
• 病理生理学
• 分子医学

背景:

• 高度な糖化最終産物 (AGE) は血管疾患と関連しているが,腹動脈動脈瘤 (AAA) でその特定の役割は完全に理解されていない.
• 内血栓 (ILT) はAAAの一般的な特徴であり,AGEとの相互作用についてはさらなる調査が必要である.

研究 の 目的:

• ヒトのAAAにおけるAGEの蓄積と役割,特にILTの存在を調査する.
• 血管の滑らかな筋肉細胞 (VSMC) とマクロファージがAAA病原性に影響する細胞および分子メカニズムを解明する.
• RAGE/RhoA/ROCKと炎症性の経路がAGE媒介の作用に関与するかを調査する.

主な方法:

• 人間のAAA組織におけるAGE蓄積の分析,ILTの存在と相関する.
• VSMCとマクロファージをAGEにさらしたインビトロ研究
• VSMCの移動,収縮性,およびマーカー発現の評価 (α-SMA,MYH11,MMP-2).
• NLRP3炎症体,RAGE/RhoA/ROCK信号伝達経路の調査
• AGEで前処理されたマクロファージとVSMCとの共培養実験
• AAA組織の空間転写分析

主要な成果:

• ヒトのAAAでは,特にILTでは,AGEの大幅な蓄積が観察されました.
• AGEの曝露はVSMCの移動を誘発し,収縮性を抑制し,収縮性マーカーを減少させ,MMP-2を増加させた.
• AGEsはVSMCにおけるNLRP3炎症体とRAGE/RhoA/ROCKシグナリングを活性化し,経路の阻害によって効果は逆転する.
• AGEで前処理されたマクロファージは,LPSに対する反応が変化し,VSMCに対するプロミグレーション効果が低下した.
• 空間トランスクリプトミクスは,ILTを含むAAA内のVSMCおよびマクロファージのような細胞におけるAGE-RAGEシグナリングの強化を明らかにした.

結論:

• AGEsはヒトのAAAに有意に存在し,ILTと関連しています.
• AGE-RAGEシグナリングはVSMCの表型変調を駆動し,AAAの病原化に寄与する.
• AGEsはマクロファージの機能とVSMCとの相互作用を調節する.
• これらの発見は,AAAにおける潜在的な治療目標としてAGE-RAGEシグナリングを強調しています.