ACLYは,糖分解とヒストンのアセチル化を調節することによって,NK細胞エフェクター機能を促進する

科学分野:

• 免疫学
• 細胞生物学
• メタボリズム

背景:

• 自然殺人細胞 (NK細胞) は,抗ウイルスおよび抗腫瘍反応に不可欠な先天的な免疫細胞です.
• 細胞代謝において重要な役割を果たし,細胞酸性アセチル共酵素Aを生成する.
• NK細胞の免疫におけるACLYの機能は,ほとんど未調査のままである.

研究 の 目的:

• 自然キラー (NK) 細胞の機能能力におけるATPシトラートライアース (ACLY) の役割を調査する.
• NK細胞の活性化とエフェクタ機能に ACLY の影響を及ぼす分子メカニズムを解明する.

主な方法:

• 誘導可能な遺伝子マウスモデルを使って ACLY欠乏性NK細胞を作りました
• IL-15の活性化後の糖分分解,増殖,サイトカイン生成,サイト毒性を含むNK細胞機能の評価.
• 遺伝子発現とヒストンのアセチル化パターンを分析するために,トランスクリプトミクスとエピジェネティックプロファイリングを行いました.
• ACLY欠乏性NK細胞機能に対するアセテートサプリメントの影響を調査した.

主要な成果:

• ACLY欠乏したNK細胞は,糖分解,増殖,サイトカイン生成,およびサイト毒性において重大な欠陥を示した.
• ACLY欠乏症は,DAP10とDAP12アダプタータンパク質によって媒介された反応を特異的に低下させ,その発現を変化させた.
• アセテートサプリメントは,ACLY欠乏性NK細胞のほとんどの機能的欠陥を回復し,受容体の機能と発現を回復しました.

結論:

• ATPシトラートライアゼ (ACLY) は,最適な自然キラー (NK) 細胞エフェクター機能に不可欠です.
• ACLY由来の細胞性アセチル共酵素Aは,DAP10/12の発現とNK細胞の活性化を調節するために重要である.
• ACLYまたはその代謝産物へのターゲティングは,NK細胞ベースの免疫療法を調節するための潜在的な戦略です.