統合されたスクリーンは,進行した胃腸筋腫瘍におけるAURKB依存性を特定する

科学分野:

• 腫瘍学
• 分子生物学
• 遺伝学

背景:

• 胃腸ストロマ腫瘍 (GIST) の承認された全身治療には,KIT/PDGFRA誘導型チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) が含まれる.
• TKIは最終的に二次性多塩基抵抗性突然変異を引き起こし,補完的な治療戦略を必要とします.

研究 の 目的:

• 現在のTKI治療法を超えた先進GISTにおける新たな治療的脆弱性を特定する.
• GISTにおける潜在的な治療標的としてのオーロラキナーゼB (AURKB) の役割を調査する.

主な方法:

• トランスクリプトミックプロファイリング,CRISPRスクリーニング,化学スクリーニングが治療標的を特定するために使用されました.
• 質量スペクトロメトリーに基づくプロテオミクスは,分子メカニズムを解明するために使用されました.
• 治療効果を評価するために,臨床前のGIST細胞と異種移植モデルを使用した.

主要な成果:

• オーロラキナーゼB (AURKB) は,高リスクおよび転移性GISTにおいて頻繁に過剰発現する治療的脆弱性として特定されました.
• FOXM1はAURKBの過剰発現の原因であることが判明しました.
• AURKBの遺伝的減少はGISTの増殖と成長を in vitroと in vivoで抑制した.
• AURKBはATAD2を結合し安定させ,DNA損傷修復遺伝子のクロマチンのアクセシビリティを高めることが示された.
• AURKB阻害剤は,安全用量でTKI耐性を克服した臨床前モデルで強力な有効性を示した.

結論:

• GISTではユニークなAURKB-ATAD2依存性が定義された.
• AURKBは,特にTKI耐性を克服するために,高度なGISTにとって有望な治療目標です.
• 非受容体チロシンキナーゼ標的化戦略は,特にAURKBを含む,GIST治療における臨床翻訳の可能性を持っています.