RCN1のダウンレギュレーションによる内分泌網膜のストレスは,内皮機能と糖尿病足の潰瘍の治癒を阻害する

科学分野:

• 内分泌学
• 血管生物学
• 細胞生物学

背景:

• 糖尿病性足の潰瘍 (DFU) は,罹病率と死亡率の主な原因です.
• 内皮機能障害と内プラズマ網膜 (ER) のストレスは,治癒しないDFUの重要な要因です.
• ERのストレスとDFUの内皮機能障害を結びつける正確なメカニズムは不明である.

研究 の 目的:

• 糖尿病足の潰瘍の病原性におけるレチキュロカルビン1 (RCN1) の役割を調査する.
• RCN1が内皮細胞機能とERストレスに影響を与えるメカニズムを解明する.
• RCN1を,DFUの治癒を改善するための潜在的な治療目標として評価する.

主な方法:

• 誘発性潰瘍を有する糖尿病マウスモデルを使用して,潰瘍の治癒,血管新生,およびRCN1の発現を評価した.
• タンパク質とRNAの配列分析は,ヒトの静脈内皮細胞 (HUVEC) で,グリコリポトキシ性にさらされました.
• ERストレスマーカー (PERK,CHOP) と内皮細胞機能に対する影響を研究するために,RCN1発現を操作した (過剰発現と静止).
• RCN1の安定性における TRIM11媒介のユビキチン化が調査された.
• ヒトのDFUサンプルでは,RCN1濃度と疾患進行および治療結果との相関性が分析された.

主要な成果:

• 糖尿病のマウスは潰瘍の治癒が悪く,血管新生が低下し,RCN1の発現が低下した.
• Glycolipotoxicityは,RCN1のダウンレギュレーションに関連して,HUVEC管の形成,移動,および生存を阻害しました.
• RCN1の過剰発現は,糖脂毒性またはタプシガージン (TG) によって誘発されたERのストレスを軽減し,RCN1の静止はそれを悪化させた.
• TRIM11によるユビキチネーションは,RCN1の安定性と血管新生に影響した.
• RCN1過剰発現は,ERのストレスを軽減し,血管新生を促進することで,マウスのDFU治癒を加速した.
• 人間のDFUサンプルにおける低レベルのRCN1は,ERタンパク質の破壊と疾患の重症度と相関している.
• 治療後のRCN1濃度は,DFUの治癒が改善された患者で増加した.

結論:

• RCN1は,糖尿病の条件下で内皮細胞機能とERホメオスタシスの維持に重要な役割を果たします.
• RCN1阻害によって誘発されたERストレスが,内皮機能障害と治癒しないDFUに寄与する.
• RCN1は糖尿病の足の潰瘍の治癒を促進する有望な治療目標です.