高濃度イメージング薬のシナジースクリーニングは,メゼンキーマ神経芽細胞の老化に関連する特定の脆弱性を特定します

科学分野:

• 腫瘍学
• 分子生物学
• 薬物の発見

背景:

• 神経芽細胞は,アドレネルギー性からメゼンキマ性サブタイプまで多様な分化を示す.
• ニューロブラストーマが再発すると 予後が悪くなり 治療に抵抗します
• 神経芽細胞腫の再発の改善には 新しい治療法が不可欠です

研究 の 目的:

• 再発性ニューロブラストーマに対する新しい治療目標と薬剤の組み合わせを特定する.
• 神経芽細胞腫のサブタイプを分析する
• 神経芽細胞腫の治療反応におけるリソソームとMAPK経路の役割を調査する.

主な方法:

• 3次元培養を含む 91の小児神経芽細胞モデルに対して 76の抗がん剤を検出した.
• 高濃度イメージングと機械学習を用いて,リゾソーム区間の変化を分析した.
• RNAシーケンシングデータからの経路活動シグネチャーと相関する細胞フェノタイプ.
• スフェロイド培養と in vivo ゼブラフィッシュの異種移植モデルを用いて薬の相乗効果を検証した.

主要な成果:

• メセンキマ神経芽細胞腫のモデルでは,SASPとスフィンゴリピド代謝と相関する高塩基塩基レベルが示されました.
• 化学療法によりリソソーム数が増加し,治療による衰老を示唆した.
• メゼンキマルのサブタイプはMAPK経路阻害剤に敏感でした.
• MEK阻害剤とBCL2ファミリー阻害剤の配列組み合わせは,再発性ニューロブラストーマのモデルにおいて有意な有効性を示した.

結論:

• リスソーマとSASP信号は神経芽細胞腫の薬剤標的である.
• MAPKシグナル伝達をBCL2ファミリー阻害剤と組み合わせた抑制は,再発性ニューロブラストーマに対する有望な新しい治療法です.
• 患者サンプル,新鮮な組織培養,およびin vivoモデルで検証された.