エピゲノミクスとCRISPRiスクリーニングを用いた結腸直腸がんにおけるシス調節要素と機能的変異体の特徴化

科学分野:

• ゲノミクス
• エピジェネティクス
• 癌 生物学

背景:

• 結腸直腸がん (CRC) の遺伝的リスク変異は主に非コーディングであり,シス調節要素 (CREs) に位置しているが,その機能的役割は不明である.
• CRCを誘発するエピジェネティックメカニズムの理解は,リスク予測と標的治療に不可欠です.

研究 の 目的:

• 癌の進行を横断する 結腸直腸組織の ダイナミックな表遺伝学アトラスを作成する
• 機能的なCREsとCRCの発達に関与する標的遺伝子を特定する.
• 機能的なCRE変種に基づくCRC予測のためのポリジェニックリスクスコア (PRS) の開発と検証.

主な方法:

• 533の結腸直腸組織 (正常から癌) からマルチオミクスデータセットを生成した.
• 高通量CRISPR干渉スクリーニングを使用して,CRC細胞増殖に影響を与える機能的なCREsを特定しました.
• 大きなコホート (476,770人) で機能的なCRE変種を使用してPRSを開発し,テストしました.

主要な成果:

• 7,492の異なるCREsと5,490の標的遺伝子を特定しました.
• CRC細胞増殖に影響を与える265の機能的なCREsを発見した.
• 機能的なCRE変種に基づくPRSは,CRCおよび癌前病変を効果的に予測することを実証した.
• rs10871066が表遺伝的なスイッチングを通じてCRCのリスクを誘発する主要な変異体として発見され,腫瘍的経路と免疫応答に影響を与えています.

結論:

• この研究は,CRCの研究に貴重なエピジェノミックリソースを提供します.
• 機能的に情報提供されたPRSは,CRCのリスク予測の精度を高めます.
• rs10871066媒介の調節を含む,大腸がん発生における新たな表皮遺伝的メカニズムを明らかにした.