腫瘍抑制剤アデノマトス・ポリポシス・コリの遺伝的損失を有する患者の結腸癌を遮断する腸内限定PRMT5阻害剤の発見

科学分野:

• 腫瘍学
• 薬剤化学
• 薬理学について

背景:

• Adenomatous Polyposis Coli (APC) 腫瘍抑制遺伝子の喪失は,大腸がん (CRC) の発症における重要な出来事である.
• PRMT5とAPC機能喪失 (APC-LOF) の間の依存性は,CRCの潜在的な治療戦略としてPRMT5抑制を示唆する.
• 最初の世代のPRMT5阻害剤は全身の毒性を引き起こすので,曝露を制限するために腸制限阻害剤が必要である.

研究 の 目的:

• 経口投与のPRMT5阻害剤をCRC治療のために開発する.
• 無制限のPRMT5阻害剤に関連した全身性毒性を回避するために.
• 腸内限定PRMT5阻害剤の有効性と安全性を評価する.

主な方法:

• 消極的吸収を最小限に抑え,ファーストパス代謝による全身的なクリアランスを最大限にするために設計された化合物.
• メタボリック"ソフトスポット"を組み込み,アルデヒド酸化物を利用してファーストパス抽出を強化しました.
• DSSで治療されたAPCmin/ +マウスモデルにおける腸の制限,薬動力学,および有効性の臨床前モデルで評価された化合物9および18.

主要な成果:

• 化合物9と18は臨床前の種で吸収が低く,ファーストパス抽出は高い.
• 9と18の化合物の体内薬動力学が示され,標的に対する全身的毒性が認められ,腸内制限が確認された.
• ポリプを持つApcmin/+マウスのポリプ数を著しく減少させ,局所的な治療効果を示した.

結論:

• 腸内限定PRMT5阻害剤 (化合物9と18) を開発して,全身暴露を制限することができます.
• これらの化合物は,APC-LOF誘発性大腸がんの治療において,有望な局所的な有効性を示しています.
• このアプローチは,全身PRMT5阻害に関連する毒性を軽減する戦略を提供します.