オンコメタボライト5-IP7は,イノシトール5フォスファタゼを阻害し,E-カデリン内細胞化を許可する
Hongyun Zhang1, Bobo Zhang1, Yuebo Zhao1
1School of Life Sciences, Southern University of Science and Technology, Shenzhen, China.
5 - ディフォスフィノシトールペンタキスファート (5- IP7) と呼ばれる代謝物は,結腸直腸がんにおけるE- カデリンの損失を誘導し,内細胞化を促進する. 5 - IP7を生成するIP6K2をターゲットにすることで,炎症と癌から腸内壁を保護することができます.
科学分野:
- 細胞生物学
- 癌 生物学
- メタボロミクス
背景:
- E-カデリンのダウンレギュレーションは,通常,転写抑制と関連している上皮質-メゼンキマ移行の特徴です.
- 炎症に関連した結腸直腸がん (CRC) は,E-カデリン喪失のユニークなメカニズムを示しています.
- アデレンス・ジャンクション (AJ) の整合性は,上皮のバリア機能にとって極めて重要です.
研究 の 目的:
- 炎症に関連した結腸直腸がんにおけるE-カデリンのダウンレギュレーションのメタボライト駆動経路を調査する.
- IP6キナーゼ-2 (IP6K2) とその産物である5-ディフォスフォニノシトールペンタキスファート (5-IP7) がE-カデリン内細胞化における役割を明らかにする.
- CRCと大腸炎におけるIP6K2を標的とした治療の可能性を調査する.
主な方法:
- ネズミの炎症と大腸炎/CRCを誘発するためにデクストラン硫酸ナトリウム (DSS) モデルを使用した.
- ROS-Srcリン酸化軸によるIP6K2の活性化を調査した.
- イノシトール5ファスファタゼ (例えば,OCRL) とPI (4,5) P2レベルに対する5-IP7の影響を調べた.
- 薬理学的な抑制とIP6K2の削除がAJの整体性と疾患の進行に与える影響を評価した.
主要な成果:
- CRC患者のIP6K2は,5 - IP7を生成し,ROS- Srcシグナル伝達を通じてE- カデリンの内細胞化とβ- カテニンの活性化を促進する.
- 5 - IP7はOCRLを阻害し,PI (4, 5) P2の蓄積と内細胞アダプタリクルートを誘導する.
- 5- IP7または非結合性OCRL変異体の枯渇は,DSS誘発のAJ障害に対する耐性を授与した.
- 腸内IP6K2欠損が弱まったDSS誘発大腸炎/CRC;IP6K2阻害剤で保護された野生型のマウス.
結論:
- 5- IP7はオンコメタボライトとして作用し,内細胞チェックポイントを緩和してAJの分解を促し,CRCを促進します.
- IP6K2をターゲットにすることで,炎症や癌に対する腸内皮質のバリアを強化する戦略が生まれます.
- この研究は,大腸がんにおけるE-カデリン喪失の新種のメタボライト駆動メカニズムを明らかにした.
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