オリゴデオキシヌクレオチドを妨害するオリゴデオキシヌクレオチド O3 中介の ctnna2 転写抑制は,マウスの術後の神経認知障害を予防する

科学分野:

• 神経科学
• 分子生物学
• 遺伝学

背景:

• 術後の認知障害 (PND) は手術を受けた患者の有意な部分に影響し,予防策は限られている.
• 以前の研究では,PNDに関連したctnna2の単核性多形性 (SNP) 部位を特定しました.
• ctnna2の規制メカニズムの理解は,PND介入の開発に不可欠です.

研究 の 目的:

• PNDにおける ctnna2 の役割と規制メカニズムを調査する.
• PNDの病原性に関与する特定の制御部位と要因を特定する.
• PND予防のための偽オリゴデオキシヌクレオチド (偽) を開発し,試験する.

主な方法:

• PNDのマウスとニューロンのモデルを使用した (探索性腹腔切除+イソフルラン,TNFα+イソフルラン).
• ctnna2とfoxo3の転写レギュレータと活性領域を特定するために,生物情報分析を用いた.
• Sirt1-foxo3-ctnna2軸を明らかにするために,ChIP-PCRとsiRNAを含む分子生物学技術を適用した.
• Foxo3-ctnna2の相互作用を狙った誘導体を設計し評価した.

主要な成果:

• ctnna2の強化領域でSNP rs12472215が特定され,A>T変異はFoxo3の抑制効果を強める.
• PNDマウスの海馬でFoxo3の調節とα-N-カテニンの減少が実証された.
• FOXO3は,Sirt1がFOXO3の安定性を調節することで,Ascl1経由で ctnna2の転写を間接的に抑制することが確認された.
• PNDマウスのα-N-カタニン減少,神経機能障害,認知障害を効果的に防ぐことが示されました.

結論:

• Sirt1-foxo3-ctnna2軸は,PNDの発達において重要な役割を果たしています.
• Foxo3-ctnna2の相互作用を標的とした新しい誘導体は PNDの予防に有望である.
• 誘導体の特異性と短時間の作用により 臨床試験を進める必要があります