非臨床的なヒト心臓新アプローチ方法論 (NAMs) は,バノキセリン誘発の前動脈動乱の可能性を予測する

科学分野:

• 心血管の毒性
• インビトロ薬理
• 幹細胞生物学

背景:

• 臨床試験ではバノキセリンが心臓発作を引き起こしたが,以前の非臨床試験ではそうではなかった.
• 新しいアプローチの方法論 (NAM) は,医薬品の安全性評価のための先進的なin vitroモデルを提供します.
• 心臓の微生理系 (MPSs) とヒト誘発性多能幹細胞由来心筋細胞 (hiPSC-CMs) は,ヒトに関連するデータを提供します.

研究 の 目的:

• 人間の心臓NAMを用いてバノキセリンの心臓効果を評価する.
• 心臓のNAMの臨床結果の予測能力を評価する.
• ヴァノセリンの作用による心臓の刺激と収縮の変化を調査する.

主な方法:

• 心臓のMPSと hiPSC-CMを駆使して電圧,カルシウム処理,収縮性を測定した.
• マルチエレクトロッド配列 (MEAs) を使用した hiPSC-CM 総合的な in vitro プロアリズム測定法 (CiPA) を採用した.
• バノキセリンの濃度に依存する心臓機能と再極化に対する影響を評価した.

主要な成果:

• バノキセリンはリポラライゼーションを遅らせ,両方のNAMプラットフォームでプロアリズムを誘発した.
• 心臓のMPSは周波数依存の効果を示し,EADは1.5Hzのペースで除去されました.
• 暴露の分析は,心臓のMPSにおけるバノキセリンの有意な損失を示した.
• TdPのリスク分析では,臨床濃度で高から中程度のリスクが示唆された.

結論:

• 心臓のNAMはバノキセリンの臨床結果を成功裏に再現した.
• これらのモデルでは,バノキセリンの誘発による遅れたリポラライゼーションとプロアリズムが検出されました.
• この研究は,薬物の安全性を評価し,動物実験を減らすためのNAMをサポートしています.