癌細胞におけるTEAD·YAP1転写因子の小分子共性安定化および抑制
I-Ju Yeh1, Khuchtumur Bum-Erdene1, Mona K Ghozayel2
1Department of Veterans Affairs, Richard L. Roudebush VA Medical Center, Indianapolis, Indiana 46202, United States.
新しい小さな分子は TEADタンパク質を安定させ,パルミタート結合を模倣します. これらの化合物は TEADとYAP1のタンパク質を意外に劣化させ,がん細胞の生存能力を阻害し,新しい治療戦略を提供する.
科学分野:
- 分子生物学
- 生物化学
- 癌 研究
背景:
- ヒッポ経路は,TEAD転写因子を介して器官のサイズと細胞運命を調節し,YAP1/TAZに結合します.
- TEADタンパク質は,細胞増殖とアポトーシスに関与する標的遺伝子の調節に不可欠です.
研究 の 目的:
- TEADのパルミテートポケットを標的とした小さな分子を作るために
- TEAD- YAP1相互作用と転写因子の活性に対するこれらの分子の影響を調査する.
- TEADタンパク質を標的とした治療の可能性を研究する.
主な方法:
- TEADパルミテートポケットを標的とした小さなアクリラミド分子の合成
- 化合物とTEADの相互作用を特徴付けるための結合研究とコクリスタル構造分析.
- TEAD- YAP1複合体の安定性,転写因子の活性,タンパク質の分解,がん細胞の生存性を評価するための哺乳類の細胞ベースのアッセイ.
主要な成果:
- TEADのパルミテートポケットに保存されたシステインと共性結合を形成し,パルミテート結合を模倣した.
- 化合物は4つのTEADタンパク質すべてに対して高い親和性 (微小分子) と急速な反応運動を示した.
- 細胞では, TEAD- YAP1の相互作用を安定させ, TEADの活性を抑制し, TEADとYAP1のタンパク質の予期せぬ分解を引き起こした.
- TEADとYAP1の劣化は,がん細胞の活性の抑制と相関しています.
結論:
- TEADのパルミテートポケットを標的とした小さな分子は,がん細胞の成長を効果的に抑制します.
- TEADとYAP1のタンパク質の分解により抗腫瘍効果が強化され,新たな治療メカニズムが示唆されている.
- TEADのパルミテートポケットのようなアロステリック脂質結合部位をターゲットにすることで 癌治療の有望な戦略を提示します
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