共有されたβ-カタニン変異を標的としたTCR技術によるT細胞は,固体腫瘍を根絶する

科学分野:

• 腫瘍学
• 免疫学
• 分子生物学

背景:

• T細胞によって認識される新抗原を生成する.
• CTNNB1遺伝子変異 (S37F) は,ベータカテニンの機能増強につながり,毎年7,000人以上の米国がん症例に関連しています.
• 特定のネオアンチゲンを特定し,標的型免疫療法を開発することは,がん治療において極めて重要です.

研究 の 目的:

• CTNNB1 S37F変異から派生した新抗原を特定し,特徴づけること.
• これらの新抗原を標的としたT細胞受容体 (TCR) によるがん免疫療法を開発する.
• 臨床前がんモデルにおけるCTNNB1-S37F特異性TCR-T細胞の有効性を評価する.

主な方法:

• HLA-A*02:01およびHLA-A*24:02分子によって提示されたCTNNB1 S37F由来ノイペプチドの識別.
• 健康なドナーのT細胞から特定されたノイペプチドに特異的なT細胞受容体 (TCR) の分離.
• 癌細胞系,オーガノイド,患者からの異種移植に対するTCR技術によるT細胞のin vitroおよびin vivo試験.

主要な成果:

• CTNNB1 S37F変異によってコードされた2つのノイペプチドが特定され,一般的なHLAアレルに提示されました.
• CTNNB1- S37F新抗原に特異的なTCRを成功裏に分離した.
• エンジニアリングされたT細胞はCTNNB1 S37F陽性の癌細胞とオルガノイドをインビトロで強力に殺すことを示した.
• メラノーマと子宮内腺がんの異種移植を含むマウスモデルで腫瘍の根絶が達成されました.

結論:

• CTNNB1 S37F特異的なネオアンチゲンは,TCRで設計されたT細胞によって標的にされる.
• CTNNB1 S37Fを標的としたTCR-T細胞治療は,固体がんの免疫療法における新たな戦略である.
• このアプローチは,CTNNB1の機能増強変異によって引き起こされる癌の治療に有望である.