AURKA選択性阻害剤アリセルチブは,IL- 17A/ NF- kBおよびSTAT3信号経路の調節により,マウスにおけるドクソルビシン誘発性肝毒性を軽減する

科学分野:

• 薬理学について
• ヘパトロジー
• 腫瘍学

背景:

• ドキソルビシン (DOXO) は強力な抗がん剤ですが,投与量を制限する肝毒性および肝繊維症を引き起こす.
• オーロラキナーゼA (AURKA) はがんの進行と薬剤耐性に関与しています.
• DOXOによる肝損傷に対するAURKAの保護的役割は未調査のままである.

研究 の 目的:

• マウスモデルでDOXO誘発性肝毒性に対するAURKA阻害剤アリサーチブの保護効果を調査する.
• アリサーチブの潜在的保護作用の分子メカニズムを解明する.

主な方法:

• マウスは5日間毎日アリサーチブ (10 mg/ kg) を投与し,2日目はDOXO (20 mg/ kg) を投与した.
• 肝機能障害のバイオマーカー,酸化ストレス,炎症マーカー (IL-17A,NF-κB,STAT3),ERストレス (PERK),低酸素関連因子 (HIF-1α,VEGF-A),および線維症マーカー (TGF-β1,α-SMA) を評価した.
• 肝臓内炎症と線維症を評価した.

主要な成果:

• ALISERTIBは,DOXOによる肝機能障害と酸化ストレスを有意に減少させました.
• これはDOXO誘発のIL- 17A,NF- kB,STAT3,HIF- 1α,VEGF- A,PERKの活性化を抑制した.
• アリセルチブはDOXO誘発のTGF-β1およびα-SMA過剰発現を抑制し,肝繊維症と炎症を緩和した.

結論:

• アリサーチブはDOXO誘発の肝毒性および肝繊維症をマウスで軽減する.
• 保護メカニズムは,IL-17A/NF-κBとIL-17A/STAT3/HIF-1α/VEGF-Aのシグナル伝達経路を標的とする.
• アリサーチブは酸化ストレス,炎症,ERストレス,および線維症を緩和し,治療の可能性を示唆しています.