滑らかな筋肉細胞のlncRNAは,miR-143-3p/HHIPシグナル伝達を通して,慢性的な肢体脅威性イシェミアの血管新生を制御する

科学分野:

• 分子生物学
• 血管生物学
• RNA 生物学

背景:

• 末動脈疾患 (PAD) は 末を脅かす慢性性血栓炎 (CLTI) に進行し, 切断に至る可能性があります.
• PADにおける細胞伝達と遺伝子発現のメカニズムについては,さらなる解明が必要である.
• 治療的な血管新生は 末不血症の治療に 有望です

研究 の 目的:

• 肢体イシュケミアの血管新生を調節する血管性滑らかな筋肉細胞 (SMC) に富んだ長い非コーディングRNA (lncRNA) の役割を調査する.
• PAD進行中の細胞間通信に関与するSMC-lncRNA-miRNAシグナリング軸の解明.
• CARMN媒介のシグナリングに基づいて,CLTIの潜在的な治療標的を特定する.

主な方法:

• CLTI の有無に関わらず,ヒトの胃筋における lncRNA のプロファイリング.
• 血管新生と血流回復を評価するために,CARMNノックアウト (KO) マウスを生成し,分析する.
• CARMNの影響を受けるシグナル伝達経路を特定するためにRNA配列を解析する.
• 内皮細胞におけるCARMN,miR-143-3p,およびヘッジホッグ相互作用タンパク質 (HHIP) の相互作用を調査する.
• siRNAとmiRNAをマウスモデルでの治療介入に用いること.

主要な成果:

• CARMNはCLTI患者で減少し,CARMNKOマウスは血管新生と血流回復の障害を示した.
• CARMN KO SMCのスーパーナタントは,EC増殖とネットワーク形成を阻害し,細胞の通信を妨害したことを示した.
• CARMNは,ヘッジホッグのシグナル伝達経路を miR-143-3p 経由で調節し,ヘッジホッグのシグナル伝達阻害剤である HHIP を標的にする.
• HHIP特異のsiRNAまたはmiR- 143 - 3pの投与は,回復したEC血管性欠陥を模倣し,マウスの血流を改善します.

結論:

• CARMNは,肢体イシュケミアの血管新生を促進する上で重要な役割を果たします.
• CARMN- miR - 143 - 3p- HHIP- ヘッジホッグのシグナリング軸は,四肢不全症におけるSMC- EC相互作用の主要な調節器である.
• この経路は,CLTIの治療と手足の切断を防ぐための潜在的な治療目標です.