先進的な固体腫瘍患者の単体療法としてのATM阻害剤ラルテセチブの最初のヒト研究

科学分野:

• 腫瘍学
• 薬理学について
• 臨床試験

背景:

• アタキシア・テランジエクタジア変異 (ATM) キナーゼは,DNA損傷反応の重要なレギュラーである.
• ATMをターゲットにすることは 癌治療の有望な戦略です
• ラルテサーチブは新しい,強力で選択的な経口ATMキナーゼ阻害剤です.

研究 の 目的:

• アルテサーチブの安全性,耐受性,薬理動力学 (PK),薬理動力学 (PD),最大耐受量 (MTD) をヒトでの第1相試験で評価する.
• 進行した固体腫瘍の患者におけるアルテセリブの抗腫瘍活性を評価する.

主な方法:

• 進行した固体腫瘍を有する22人の患者で,経口アルテセリブ (100~400 mg QD) のドースエスカレーションによるオープン試験.
• PK,PD,および安全性データを用いたベイジアン論理回帰モデルによる投与量エスカレーション.
• 循環中の腫瘍DNAで評価された分子応答 (MRs); PDマーカーには,γ- H2AXレベルが含まれています.

主要な成果:

• Lartesertibは400 mg QDまで投与され,MTDは300 mg QDと決定されました.
• グレード3以上の治療による有害事象には,貧血と過敏症が含まれていた.
• Lartesertibは,平均半減期が5〜7時間であり,ターゲットへの関与 (80%〜100%のγ- H2AX抑制) が達成されました.
• 4/ 21の評価可能な患者で観察された分子応答; 最良の全体的な応答は安定した疾患でした.

結論:

• ラルテサーチブは,受容可能な安全性プロファイルで,有意な血液学的な毒性を示した.
• MTDは300mg QDで設定されました.
• 特に併用療法におけるアルテセリブのさらなる臨床評価は必要である.