次世代 ΔsigH ベースの生体候補ワクチンの開発と臨床前評価

科学分野:

• 免疫学
• ワクチン学
• 微生物学

背景:

• 世界保健機関 (WHO) の結核撲滅戦略は,2035年までに結核の発生率と死亡率を削減することを目指しており, Mycobacterium tuberculosis (Mtb) に対する改善された治療法とワクチンが必要である.
• 現在,ヒト以外の霊長類 (NHP) のMtbΔsigHのような単一変異体による有望な結果に基づいて,少なくとも2つの独立した遺伝子ノックアウトが必要である.
• NHPにおけるMtbΔsigHワクチン接種は,肺におけるT細胞とB細胞の優れた反応を示し,結核 (TB) に対する保護の強化の可能性を示唆した.

研究 の 目的:

• 臨床前の rhesus macaque モデルにおいて,すべて ΔsigH 欠損を含んだ,新しいダブル (DKO) とトリプル (TKO) ノックアウト Mtb ミュータントの安全性と免疫性を評価する.
• これらのMtb変異体を免疫能力とSIV/HIV共感染のマカークの両方で評価し,異なる免疫状態でのパフォーマンスを理解する.
• これらの合理的に設計されたMtb変異体が,誘導可能な Bronchus Associated Lymphoid Tissue (iBALT) の形成を含む,保護的な免疫反応を誘発できるかどうかを決定する.

主な方法:

• MtbのDKOとTKOの生成は,生菌菌ワクチンのジュネーブコンセンサスに基づく ΔsigH 削除を含みます.
• 発生したMTB変異株によるレサス・マカクのエアロゾール感染 (免疫能力とSIV共感染の両方) を含む臨床前試験.
• 変異株の安全性 (弱化) と肺における誘発細胞免疫反応およびiBALT形成の評価

主要な成果:

• ほとんどの生成されたMtbΔsigHベースのDKOとTKOは,免疫能力のあるマカクとSIV共感染したマカクの両方で有意な衰弱を示し,好ましい安全性プロファイルを示した.
• これらのノックアウト菌株による結合感染は,単一変異のMtbΔsigHで観察されたものと比べ,肺における強力な細胞免疫反応を誘発した.
• これらのMTBノックアウト菌株によるエアロゾール感染は,結核に対する保護の関連因子として知られる誘導性 Bronchus Associated Lymphoid Tissue (iBALT) を成功裏に誘導した.

結論:

• 合理的に設計されたMtb DKOとTKOは,SIV共感染を含む臨床前モデルで安全で弱体化されています.
• これらの新しいMtb変異体は,肺における強力な細胞免疫とIBALT形成を効果的に刺激し,単一の変異体で見られる保護反応を反映します.
• これらの発見は,この多遺伝子ノックアウトのMtb株が,次の世代の肺結核に対する活性化されたワクチンの候補となる可能性を裏付けています.