MS4A6A/Ms4a6d欠乏症は,神経保護性ミクログリア機能を妨害し,アルツハイマー病のモデルにおいて炎症を促進する

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 免疫学

背景:

• アルツハイマー病 (AD) は最も一般的な認知症であり,遺伝的要因がリスクに影響します.
• MS4A6Aを含むマイクログリア関連遺伝子はADの病原化に関与しています.
• 増加したMS4A6Aレベルと神経病理学的相関性はADの役割を示唆しますが,その背後にあるメカニズムはまだ解明されていません.

研究 の 目的:

• MS4A6A遺伝子ポリモルフィズムとアルツハイマー病 (AD) リスクとの関連を調査する.
• 特にマイクログリア機能と神経炎症に関して,ADの病原性におけるMS4A6Aの機能的役割を調査する.
• ADにおけるMS4A6Aの治療の可能性を評価する.

主な方法:

• 734,121人のメタゲノム全体の関連分析で,ADリスクに関連したMS4A6Aポリモルフィズムを特定しました.
• ヒトコホートにおける脳脊髄液のADバイオマーカーとのMS4A6A発現の相関分析
• 顕微鏡,生化学,行動評価を用いたMs4a6d欠乏のAPP/PS1マウスモデルの生成と分析.

主要な成果:

• 新種のMS4A6A変異が発見され,ADリスクと脳脊髄液β-アミロイド濃度が変化した.
• マウスのMS4a6d欠乏症はミクログリアによるアミロイドクリアランスを低下させ,プラークの負荷とシナプス損傷を増加させることが実証された.
• Ms4a6d欠乏症は,マイクログリアとアストロサイトにおけるNF- kBシグナル伝達を阻害することで神経炎症を悪化させることが示された.

結論:

• Ms4a6d欠乏症は神経保護を損なっており,アルツハイマー病のモデルでは神経炎症を悪化させる.
• 十分な Ms4a6d 発現はマイクログリアルアミロイドクリアランスを高め,炎症を抑制し,治療の可能性を示唆する.
• アルツハイマー病患者におけるMS4A6Aの上昇は補償的であり,MS4A6Aの増強はアルツハイマー病の治療戦略として有望である.