細胞活性で,正方形化学を用いて,表面に暴露された非触媒性ライシンをオーロラ・ア・キナーゼに標的とする不可逆的共性阻害剤
Zuqin Wang1, Xuan Wang2, Yong Li1
1State Key Laboratory of Bioactive Molecules and Druggability Assessment, International Cooperative Laboratory of Traditional Chinese Medicine Modernization and Innovative Drug Discovery of Chinese Ministry of Education, School of Pharmacy, Jinan University, #855 Xingye Avenue, Guangzhou, 510632, China.
研究者は,難易度の高い表面ライシンを標的とした共性キナーゼ阻害剤を作成するために,スクワレート化学を用いた新しい戦略を開発しました. このアプローチは,キナーゼにおける標的薬物発見のための新しいプラットフォームを提供します.
科学分野:
- 薬剤化学
- 化学生物学
- 薬物の発見
背景:
- 表面に露出するライシンをキナーゼの共性改変に標的化することは,その低反応性および高いpKaのために困難である.
- 現在の共性キナーゼ阻害剤 (CKI) は,主にATP結合ポケット内の反応性ライシンを標的とし,表面に露出するライシンを無視する.
研究 の 目的:
- 表面に露出する非触媒性ライシンをキナーゼで選択的に標的にするための体系的かつ合理的な戦略を開発する.
- 細胞活性CKIを作るための多用途のプラットフォームとしてスクワレート化学を確立する.
主な方法:
- 表面露出ライシンを標的とした共性阻害剤を開発するためにスクワレート化学を使用した.
- 概念実証試験のモデルシステムとしてオーロラAキナーゼ (AURKA) を採用した.
- 他のライシン反応弾頭 (EBA,SO2F,OSO2F) と有効性を比較した.
主要な成果:
- スクワレットは他の弾頭と比較して 低反応性の表面露出ライシンに優れていることが示されています
- AL8を開発し,AURKAを標的にする最初の細胞活性CKIで,高い選択性と長期滞在時間を備えています.
- CKI開発のための洞察を提供,スクワリックエステルにグループを離れての影響を調査した.
結論:
- スクワレート化学は,キナーゼにおける表面暴露ライシンを共振的に改変するためのユニークで調整可能なプラットフォームを提供します.
- この戦略により,これまで入手不可能な標的を対象に,標的化キナーゼ薬の発見のための新しいCKIの開発が可能になります.
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