バンコマイシン耐性エンテロコックセプチシエミアの治療のために,活体での有効性を持つアセタゾラミドベースの細菌炭酸脱水酵素阻害剤のヒット・トゥ・リード最適化

科学分野:

• 薬剤化学
• 感染症
• 薬理学について

背景:

• バンコミシン耐性腸内細菌 (VRE) は,病院で感染する主な原因で,治療の選択肢は限られている.
• 1,3,4- チアジアゾールアセタゾラミドのエスカフォードは,VREに対する in vitro の有効性を以前示した.
• 以前の in vivo 研究では,アセタゾラミドそのものに限られ,マウンのセプチシーミアモデルで実施された.

研究 の 目的:

• VRE治療のための1,3,4-チアジアゾール基架の構造-活性関係を拡張する.
• 適正なADMEプロファイルを持つリード候補者を特定する.
• VRE感染に対する鉛の同類体の in vivo 治療の可能性を評価する.

主な方法:

• 1,3,4-チアジアゾール・スキャフォールドのヒット・トゥ・リード最適化
• 効果とADMEのインビトロ評価
• ネズミの結腸炎のモデルにおける in vivo 薬効性試験と有効性試験.

主要な成果:

• 改善されたインビトロ活性とADMEプロファイルの鉛化合物の特定
• 薬理学的な研究を通して,鉛の類型を成功裏に開発した.
• 経口投与後のVRE 結腸炎のマウスモデルにおける in vivo 効果の実証

結論:

• アセタゾラミドを基にした1,3,4-チアジアゾール・エスカフォードは,VRE感染症の治療に有効です.
• 開発された鉛化合物は,経口投与後に有望な in vivo 効果を示しています.
• この研究は,新しいVRE治療法のための成功したヒット-トゥ-リードキャンペーンを表しています.