ネズミと犬の四種培養肝臓チップモデル:フラビンを含むモノオキシゲネーゼ媒介型のヒスタミン受容体アンタゴニストの潜在的な種特有の毒性を調べるための特徴と使用
David Kukla1, Tatiana A Sharapova2, Rita Ciurlionis2
1Quantitative, Translational & ADME Sciences, AbbVie Inc, North Chicago, Illinois, United States.
まとめ
この研究では,薬物の毒性をモデル化するために,ネズミと犬の肝臓の微生物学的システム (MPS) が開発されました. クアッドカルチャーMPSは,種別薬物代謝と毒性の違いを予測し,臨床前安全性評価を改善しました.
科学分野:
- 生物医学工学
- 毒理学について
- インビトロモデル
背景:
- マイクロ生理学システム (MPS) は,医薬品開発の先端のインビトロモデルを提供しています.
- 人間の細胞ベースのMPSを検証し,データの翻訳を確保するために動物モデルは非常に重要です.
- 現存するモデルでは 種特有の代謝の違いを捉える複雑性が欠けていることが多い.
研究 の 目的:
- 原始細胞を用いたラットと犬の四種培養肝臓MPSの開発と検証
- これらのMPSの種別薬物代謝と毒性をモデル化する能力を評価する.
- 薬剤反応におけるフラビン含有単酸化酵素 (FMO) の作用を調査する.
主な方法:
- 生理学的流れの下での原発性肝細胞,シヌソイド内皮細胞,クッファー細胞および星状細胞の共培養.
- 細胞の生存能力,形態,機能の評価 (アルブミン産生,CYP450,FMO活動)
- 毒性のエンドポイントを評価するために,ヒスタミン3受容体アンタゴニストであるABT-288を用いてモデルの性能をテストする.
主要な成果:
- ラットと犬の肝臓のMPSが最適化され,細胞の生存能力と機能が最大7日間維持された.
- 犬のMPSはネズミのMPSと比較して,FMO媒介によるN酸化が著しく高かった.
- 犬のMPSは,ABT- 288の毒性に対する感受性の増加を示し,これは単純なモデルでは見られなかった in vivo観察を反映した.
結論:
- クアッドカルチャー肝臓のMPSは,種特有のFMO活動と薬物誘発毒性を成功的にモデル化できます.
- これらの臨床前種のMPSモデルは,薬物毒性のin vitro-in vivo変換に関する新しい洞察を提供します.
- 開発されたMPSは,種間の差異に対するin vitro安全性評価の予測力を高めます.
