ゲノムスケールの薬剤発見パイプラインは,治療目標とSchistosoma mansoniのユニークなp97アロステリック結合部位を発見した

科学分野:

• 寄生虫学と薬物の発見
• 分子生物学と生化学

背景:

• 統合失調症は 世界中で2億人以上の人々に感染し 統合失調症を引き起こします
• プラジクアンテルが主な治療法ですが,薬剤耐性および負債は新しい治療戦略を必要とします.
• 分子ツールが不足しているため,新薬標的をシストソームで特定することは困難です.

研究 の 目的:

• 薬の標的として重要なシストソーム遺伝子を特定し,検証する.
• スキストソミアシスに対する新しい治療法を開発し,優先されるスキストソームタンパク質をターゲットにします.
• 限られた分子ツールで寄生生物の薬物標的発見のためのワークフローを確立する.

主な方法:

• ヒトの薬剤耐性ゲノムをテンプレートとして用いて,全ゲノム解析した *Schistosoma mansoni*
• 無偏見の基準に基づいた候補薬物の優先順位付け
• スキストソームp97オートログを標的とする共性阻害剤の識別と特徴付け.
• 阻害剤と標的の相互作用と作用メカニズムを調査するための生化学的測定.

主要な成果:

• ゲノム全体のスクリーンは 寄生虫p97オートログを有望な薬標的として特定した.
• ユビキチンプロテアソームシステムの破壊によってスキストソームを殺す一連の共性阻害剤が開発された.
• 阻害剤は,シストソームp97の構造変化を誘導し,種選択的な薬剤設計のための潜在的なアロステリック結合部位を明らかにする.

結論:

• スキストソームp97は,スキストソミアシス治療薬の有効な標的薬である.
• 特定された阻害剤は,ユビキチンプロテアソームシステムを標的として寄生虫を殺す新しいメカニズムを提供します.
• この研究は 軽視された寄生虫病に対する薬の発見に 価値あるリソースと ワークフローを提供します