NRF2誘発がんを抑制するアロステリック14-3-3阻害剤の発見
Jinglong Zhao1, Han Jiang1, Kaimei Zhao1
1Jiang Su Key Laboratory of Drug Design and Optimization, Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, China Pharmaceutical University Nanjing 210009 China youqd@163.com jiangzhengyucpu@163.com.
研究者らは,がんにおける過活性のNRF2経路を標的とする14-3-3の新型アロステリック阻害剤WS3を特定した. この発見はNRF2が誘発する腫瘍と 癌の治療に対する耐性を 治療するための新しい戦略を提供します
科学分野:
- 腫瘍学
- 分子生物学
- 薬物の発見
背景:
- 核因子エリソイド2関連因子2 (NRF2) は多くのがんにおいて構成的に活性であり,腫瘍の進行と治療に対する耐性を促進する.
- NRF2の過剰活性化はがん治療における重要な課題ですが,標的治療法はありません.
研究 の 目的:
- 癌におけるNRF2過剰活性化を標的とする新しい治療薬の特定と特徴づけ
- 新しく特定されたNRF2阻害剤の作用機構を調査する.
主な方法:
- フェノタイプのスクリーニング
- 化学プロテオミクス
- 生化学的および細胞的測定
- アロステリック阻害試験
主要な成果:
- WS3は,腫瘍細胞におけるNRF2活性を標的とした14-3-3の強力な選択性アロステリック阻害剤として特定されました.
- WS3は14 - 3 - 3 - pGSK3βの相互作用を妨害し,pGSK3βの脱リン酸化と,その後のNRF2の分解を引き起こします.
- WS3は酸化ストレスを誘発し,特にKeap1欠陥を有するNRF2誘発がんにおける化学療法とフェロプトーシスを強化する.
結論:
- 14-3-3は,がんにおけるNRF2過剰活性化において重要な役割を果たします.
- WS3は,NRF2誘発がんに対する治療的可能性を持つ,第1のサブマイクロモラーアロステル阻害剤です.
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