鉄の過剰負荷は正常な造血幹細胞の骨髄分化を促進し,急性骨髄白血病のマクロファージ媒介免疫抑制を教育する

科学分野:

• 血液学
• 免疫学
• 癌 生物学

背景:

• 系統的な鉄過負荷は,急性骨髄性白血病 (AML) の重要な臨床的課題である.
• 鉄分過剰はAML細胞に影響し,血液形成生態系を改造することが知られている.
• AMLマイクロ環境内の正常なHSCと免疫細胞に対する鉄過負荷の影響は不明である.

研究 の 目的:

• 白血病の微小環境における鉄過負荷が,AMLにおける正常な造血幹細胞 (HSC) と白血病関連マクロファージ (LAM) をどのように調節するかを調査する.
• AMLの進行の文脈でHSCとLAMに対する鉄過負荷の機能的影響を明らかにする.

主な方法:

• 鉄過量 (MA9/FE) のMLL-AF9誘発型マウスモデルを確立しました.
• フローサイトメトリー,増殖,アポトーシス,移植アッセイを用いてHSCの維持と差別化を評価した.
• LAMの活性化と機能をRNAシーケンシング,フローサイトメトリー,コカルチャーアッセイ,およびLAMの枯渇研究で分析した.

主要な成果:

• 鉄過負荷は正常なHSCの骨髄分化を歪めた.
• 鉄の過剰負荷は,M2フェノタイプへのLAMの偏化を促進し,白血病細胞に対するファゴサイト的機能を低下させた.
• 鉄過負荷によるLAMは,T細胞の活性化を阻害し,AMLの進行を加速する,tolerogenicフェノタイプを示した.

結論:

• 鉄の過剰負荷はAMLにおける血液形成生態系を大幅に再構成する.
• 鉄過負荷はHSC機能を低下させ,プロ白血病のM2 LAMフェノタイプを促進する.
• LAMをターゲットにすることで,鉄過負荷によるAMLの治療の可能性が生まれます.